腫瘤生物免疫治療——研究進展


結(jié)直腸癌的輔助和新輔助治療
作者：徐建明　軍事醫(yī)學科學院307醫(yī)院 2007-8-1
 
結(jié)直腸癌正成為我國常見的惡性腫瘤之一。影響結(jié)直腸癌患者預后的因素較多。主要有（1）術后TNM分期。（2）病理和臨床特性，如分化差、淋巴管受侵、神經(jīng)受侵、T4的腫瘤、有腸梗阻或腸穿孔、或術前 CEA較高等等。（3）腫瘤的分子特征。（4）術后淋巴結(jié)的病理檢測數(shù)目。
近年來，新的診斷技術如CT結(jié)腸鏡和超聲小探頭等手段的應用，為結(jié)直腸癌的術前診斷提供了準確的TN分期，也為術前新輔助治療提供了依據(jù)。隨著新的有效的化療藥物和分子靶向藥物的不斷出現(xiàn)，內(nèi)科新輔助治療的地位逐步得到提高。尤其是對于肝轉(zhuǎn)移的患者，手術切除仍然是保證25－40%的患者長期存活的手段，但是，臨床一般僅有15－20%的肝轉(zhuǎn)移灶可以手術切除。對于可以手術切除的肝轉(zhuǎn)移，肝切除術后的5年生存率為30－50%，但是，多數(shù)病人最終仍將復發(fā)轉(zhuǎn)移。幾個隨機臨床試驗的結(jié)果表明，術后輔助化療對肝切除術后患者的生存無顯著影響。因此，對可手術切除的肝轉(zhuǎn)移患者的術前新輔助化療就應運而生。新輔助化療也有其缺陷。對于化療后肝轉(zhuǎn)移灶完全消失的腫瘤，是否肝轉(zhuǎn)移灶真的達到“完全緩解”？CT片顯示病灶完全消失的部位是否仍需作肝部分切除？這些問題仍然存在爭議。最近的一個研究表明，即使影像學檢查肝臟腫瘤完全消失，實際上80%以上的患者腫瘤仍然存在，說明對轉(zhuǎn)移灶部位的肝臟切除仍然是必要的。而且對于腫瘤消失的病灶，外科醫(yī)生很難判斷手術切除的位置和邊界。因此，從另一個角度上說，新輔助化療使肝轉(zhuǎn)移灶完全消失，反而使原來可切除的肝轉(zhuǎn)移灶變成不可切除。目前尚無研究表明新輔助化療對手術可切除的肝轉(zhuǎn)移患者的生存有顯著影響。由于肝轉(zhuǎn)移后只有少數(shù)患者可手術切除，因此，創(chuàng)造條件使不能手術切除的肝轉(zhuǎn)移灶變成可以手術切除是努力的方向。Bismuth等是第一個評價新輔助化療對不能手術切除的肝轉(zhuǎn)移病灶價值的。在他們的研究中，1104例不能手術切除的肝轉(zhuǎn)移患者接受5Fu/LV＋草酸鉑或伊立替康、或者5Fu/LV＋草酸鉑＋伊立替康治療，其中138例（12.5%）有效并接受手術切除。結(jié)果這些接受了手術切除患者的5年和10年存活率分別是33%和23%，預后明顯好于不能手術的患者，但是比開始就能手術切除患者的預后差。
化療聯(lián)合分子靶向藥物可能是提高不能手術切除的肝轉(zhuǎn)移灶切除率的有希望的方法之一。因為這種聯(lián)合使腫瘤的近期療效明顯提高。但是，越來越多的證據(jù)表明，化療會導致肝臟的損傷。而分子靶向藥如靶向VEGF的貝伐單抗，還會增加胃腸穿孔、內(nèi)臟出血和延緩傷口愈合，而且VEGF對肝臟的再生起重要作用。靶向VEGF藥物治療后再作肝切除手術病人的肝臟再生將受到影響，所以，目前建議貝伐單抗治療后應間隔6－8周才能手術。說明新輔助化療是把“雙刃劍”，具有正、負兩面的效應，醫(yī)生應該對個例患者選擇什么藥物、治療期限多長作出合理的評價和安排。對于手術不能切除的肝轉(zhuǎn)移，應該在嚴密監(jiān)測下進行術前化療，一旦病灶可以切除，應盡快手術，而不要過分等待最佳療效的出現(xiàn)。因為術前過多的化療周期數(shù)和手術時機的過度推遲，可能會導致肝臟損傷而失去手術的機會。對于可以手術切除的肝轉(zhuǎn)移，也可以考慮術前化療，但應該避免過度化療，延誤手術時機。
術后理應做全身輔助化療，以降低局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率，提高5年存活率。但是，直到1990年，Moertel’s才首次闡明結(jié)直腸癌輔助化療的價值。以后的研究又相繼證明，與不做輔助化療相比較，5Fu/LV輔助化療6個月能顯著降低Dukes C期大腸癌患者的復發(fā)轉(zhuǎn)移率和死亡率，而對Dukes B 期患者的預后則無明顯影響；因此，5Fu/LV一直成為結(jié)直腸癌術后輔助化療的主導方案。對于II期結(jié)直腸癌患者，目前仍然沒有隨機對照的臨床表明輔助化療能延長生存。一項針對7個臨床研究的薈萃分析表明，術后以5Fu為基礎方案做輔助化療的5年生存率為81%，而不做化療的為80%。ASCO專家組估算，要在90%的權重下檢測出化療組和單純手術組患者2%的生存差異達到0.05的水平，每組需要9680例患者。有人提議輔助化療可能能使T4、有腸穿孔或腸梗阻的患者獲益，但是還沒有前瞻性的隨機對照臨床研究證實這種假設。
許多臨床研究顯示，5-FU/LV作為輔助化療可使Ⅲ期結(jié)直腸癌的3年無病生存率達到61%～67%。幾個三期臨床試驗比較了CPT-11+5-FU/LV用于II或III期結(jié)腸癌輔助治療的效果，令人失望的是無論是在PFS還是OS，含CPT-11方案僅與5-FU/LV的療效都相當。當然，這幾個臨床研究隨機分組的均衡性不夠好，分配在 CPT-11＋5-FU/LV組的患者病期相對較晚，對研究的結(jié)果可能會產(chǎn)生一定的影響。但是5-FU/LV聯(lián)合草酸鉑作為輔助化療則可以提高生存。MOSAIC 試驗和NSABP研究則證實，草酸鉑聯(lián)合標準的5Fu/LV方案，使結(jié)直腸癌術后的無病生存期和總生存期均較5-FU/LV方案提高。
貝伐單抗和西妥昔單抗治療晚期結(jié)直腸癌的療效確切。這些單抗與以草酸鉑或者CPT-11為基礎的化療方案聯(lián)合，不但能提高晚期結(jié)直腸癌的有效率，還能延長生存期。因此，近年來靶向藥物應用于結(jié)直腸癌的輔助治療的研究陸續(xù)開展。但至今還沒有貝伐單抗或西妥昔單抗聯(lián)合化療應用于輔助治療的研究結(jié)果。
直腸癌由于局部復發(fā)的風險比結(jié)腸癌大，預后更差，所以與結(jié)腸癌相比較，直腸癌的圍手術期治療的模式有所不同。有研究比較了術后普通放療、術前普通放療和術前大劑量放療1周等三種不同的治療方案對直腸癌患者預后的影響。結(jié)果術后普通放療4－6周能提高局部控制率，但對生存無影響；瑞典直腸癌試驗（SRCT）的研究結(jié)果表明，術前放療25GY/5天不但提高局部控制率，而且延長生存。另一個試驗將471例患者隨機分為手術＋術前放療（25.5GY/5F）和手術＋術后放療（60GY/30F）組，比較手術前、術后放療對直腸癌預后的影響。結(jié)果術前放療組的局部復發(fā)率明顯降低（12%vs21%）,但生存期無顯著差異。結(jié)直腸癌協(xié)作組（CCCG）對22個隨機對照臨床試驗的8507例患者進行了Meta分析，隨訪5年的結(jié)果表明，無論是術前還是術后放療，均能顯著提高局部控制率，但對生存則無顯著影響。丹麥結(jié)直腸癌研究組（DCCG）進行的直腸系膜切除術±放療的研究表明，術前放療病人的局部復發(fā)率更低（8.2% vs 2.4%）,但對生存無顯著影響。
八十和九十年代的兩個隨機對照試驗確立了II、III期直腸癌術后放療＋化療作為標準的輔助治療。胃腸腫瘤研究組（GITSG）將227例T3到T4、或淋巴結(jié)陽性的直腸腺癌隨機分為單純手術、術后放療、術后化療、和術后放療＋5Fu靜脈滴注四個組。結(jié)果與單純手術組相比較，只有術后放療＋5Fu靜脈滴注的局部復發(fā)率明顯降低，生存率明顯提高。隨后的NCCTG試驗也得出相似的結(jié)論。為此，1990年美國NCI建議II、III期直腸癌術后應做放化療。以后又發(fā)現(xiàn)放療＋5Fu持續(xù)靜脈滴注比放療＋5Fu靜脈推注的局部復發(fā)率更低（70% vs 60%），4年生存率提高，從而進一步將5Fu的給藥方法改良為靜脈持續(xù)滴注。
術后輔助放化療的結(jié)果使臨床開始探討術前放化療的價值。其依據(jù)是術前的放化療使腫瘤縮小能增加手術保肛的機會。另外，術前放療因為照射野內(nèi)小腸受照的范圍較小，能減輕胃腸毒性。2004年德國直腸癌研究組（GRCSG）比較了術前和術后治療對T3到T4、或淋巴結(jié)陽性直腸癌的價值。823例病人隨機分為兩組，一組接受術前50.4GY/28F放療＋5Fu持續(xù)靜脈滴注，術后再行5Fu輔助化療；另一個組是在術后接受上述相同方案的放化療和后續(xù)的5Fu輔助化療，但瘤床的照射劑量增加5.4GY，結(jié)果術前放化療患者的保肛率增加一倍，局部復發(fā)率顯著降低，急、慢性毒性明顯降低，但兩組的無病生存和總生存無顯著差異。
 
參考文獻（略）



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