20(R)-人參皂甙Rg3抗腫瘤作用的研究進展

    人參是我國名貴的傳統中草藥，早在二千多年前就被用來治病強身。人參皂甙是人參的有效化學成分，目前已從人參中分離出40余種人參皂甙單體成分[1]。其中重要成分20(R)-人參皂甙Rg3的研究僅有20余年歷史，但其抗腫瘤作用卻廣受重視。現將其一般特點及抗癌機制加以綜述。

    1.  20(R)—人參皂甙Rg3的發現及結構特點

    20(R)—人參皂甙Rg3是日本學者北川勛于1980年首先制備出，并確定其分子式的。隨后日本、中國、韓國、德國、美國等國家學者也不同程度地開展了對其研究。20(R)—人參皂甙Rg3是從紅參(栽培人參經曬干或烘干再蒸制而成)中微量提取的，其提取率僅為0.003％，是人參二醇類四環三萜皂甙中人參皂甙，分子式為C42H72O13，分子量為784.30，化學名為：20(R)-達瑪烷烯二醇-3-O-β-D-葡萄吡喃糖基(1-2)-β-D-葡萄吡喃糖。它可融于甲醇、乙醇，水中溶解度低，不融于乙醚、氯仿。它與20(S)-人參皂甙Rg3是同型異構體，它的降解產物是20(R)-人參皂甙Rh2[2]；盡管三者有相似之處，但功能上不盡相同，以20(R)-人參皂甙Rg3的抗腫瘤作用最為明顯。

    2.  20(R)-人參皂甙Rg3抗腫瘤的作用機制
 
    2.1  抑制腫瘤細胞的增殖

    國內學者富力和魯岐應用流式細胞術研究，發現20(R)-人參皂甙Rg3可抑制腫瘤細胞的增殖，主要作用于G2期，可有效抑制腫瘤細胞有絲分裂前期蛋白質和ATP的合成，使腫瘤細胞增殖速度減慢。韓萍等[3]認為人參皂甙Rg3有抗腫瘤生長的作用，且與其他抗腫瘤藥物，如5-氟尿嘧啶、長春新堿、環磷酰胺、氨甲喋呤等合用，有明顯的協同作用。

    2.2  抑制腫瘤細胞浸潤

    Kitagawa等[4]發現人參皂甙Rg3可選擇性抑制癌細胞的浸潤。Shinkai等[5]通過體外抗浸潤試驗證明表明：人參皂甙Rg3能明顯抑制小鼠腹水肝癌細胞(MMl)、B16FE7黑色素瘤、人小細胞肺癌(OC-10)和人胰腺癌細胞(PSN-1)的單層浸潤；在25umoL／L劑量下，對上述癌細胞浸潤的抑制率分別為89.0％、73.7％、84.2％和59.1％，對油酰磷酯酸(LPA)誘導腸系膜浸潤的抑制率分別為93.8％、89.0％、90.0％和89.0％；其機理主要是通過劑量依賴性抑制LPA導致的細胞內Ca2+的上升，從而抑制了癌細胞的單層細胞浸潤。但是，結構相似的同系物人參皂甙Rb2、20(R)-Rg2、20(S)- Rg3的抗浸潤作用較弱；人參皂甙Rh1-Rh2、20(R)-Rhl、-Rc、-Re均無抗浸潤活性。

    2.3  對腫瘤細胞的抗轉移作用

    Mochizuki等[6]在B16-BL6黑色素瘤和26-M3.1結腸腺癌引起肺轉移的試驗中，比較從紅參中提取的母核相近的3種人參皂甙：20(R)-人參皂甙Rg3和20（s）-人參皂甙Rg3及人參皂甙Rb2抗腫瘤的作用。結果表明：20(R)-人參皂甙Rg3和20(s)-人參皂甙Rg3有抑制B16—BL6黑色素瘤細胞浸潤基底膜、抑制腫瘤細胞與纖維粘連蛋白和層粘連蛋白的粘附和入侵的作用，并且抑制腫瘤周圍新生血管的形成，故有抑制B16-BL6黑色素瘤肺轉移的作用(但不抑制腫瘤大小的變化);而人參皂甙Rb2則無此作用。在26—M3.1結腸腺癌引起肺轉移的試驗中，20(R)-人參皂甙Rg3和20(S)-人參皂甙Rg3及人參皂甙Rb2均有抑制肺轉移的作用；20(R)-人參皂甙Rg3和20(S)-人參皂甙Rg3口服或靜脈給藥均有此作用，人參皂甙Rb2只有靜脈給藥時才有此作用。 Iishi等[7]報告：20(R)-人參皂甙Rg3能抑制Wistar大鼠大腸腺癌的腹膜轉移，5mg／kg劑量時腹膜轉移率由57％下降到13％。

    2.4  抑制胃癌誘導的血管內皮細胞增殖

    王杰軍等[8]研究發現：20(R)-人參皂甙Rg3雖對血管內皮細胞增殖沒有直接的影響，對胃癌細胞增殖沒有影響，且經Rg3作用后的胃癌細胞條件培養液不影響對血管內皮細胞的促增殖作用，但Rg3能抑制胃癌細胞條件培養液誘導的血管內皮細胞增殖。其機理可能是通過下調增殖期血管內皮細胞相關生長因子受體的表達，使血管內皮細胞對腫瘤細胞分泌的生長因子的敏感性降低，從而影響血管內皮細胞的增殖。

    2.5  促進腫瘤細胞的朋凋亡

    細胞凋亡(Apoptosis)是指一組生化、形態特征明顯的細胞死亡，其特征為細胞內出現凋亡小體，即細胞受體內、外各種刺激后出現細胞核固縮、染色質濃聚、細胞膜皺折、最后裂解成許多有膜包裹的顆粒----凋亡小體。富力、魯岐在細胞增殖動力學研究中觀察到20(R)-人參皂甙Rg3促進腫瘤細胞凋亡而產生凋亡峰。

    2.6  提高荷瘤小鼠的免疫功能

    王庭富等[9]通過研究表明：人參皂甙Rg3可明顯提高小鼠碳粒廓清速率、提高荷瘤小鼠的免疫器官(脾臟、胸腺)重量、血清溶血素含量、淋巴細胞轉化能力、NK細胞活性，從而提高小鼠非特異性免疫和特異性(包括細胞免疫和體液免疫)免疫功能。這種促進免疫功能的作用還與劑量有一定關系，以1.5—3.0mg／kg為最佳劑量范圍。

    3  20(R)—人參皂甙Rg3的臨床應用

    不久前，國內學者富力、魯岐通過多年的研究，改進了從紅參中提取20(R)-人參皂甙Rg3的方法，首次實現了工業化生產，經過由中國中醫研究院廣安門醫院牽頭，大連醫科大學附屬第一醫院、南京八一醫院腫瘤中心等8家符合GCP要求的大單位為中心的臨床研究，現已獲得國家一類新藥證書，正式藥名為參—膠囊。

    I期臨床試驗：人體耐受性試驗表明參一膠囊安全范圍廣，所推薦的Ⅱ期臨床試用劑量(0．8mg／kg／d)無任何毒副作用；人體藥物代謝動力學試驗結果表明，口服吸收良好，給藥15—30分鐘后血液中即可檢出藥物吸收峰，給藥1.0—1.5小時后血藥濃度達至高峰，其半衰期為(4．84土1.41)小時：在所試劑量范圍內(0.8—3.2mg／kd／d)，隨劑量增大，血藥最大濃度成正比增大，提示人參皂甙藥物代謝動力學規律屬于一級動力學吸收、消除過程。

    Ⅱ期臨床試驗：通過對484例屬中醫氣虛癥的癌癥(包括非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌等)患者Ⅱ期臨床試驗，應用參一膠囊的253例帶瘤患者化療，肺癌有效率(PR十CR)為33.3％，比單純化療組有效率提高20.4％，比應用其他中成藥如參芪組提高16．6％。乳腺癌、胃癌、肝癌化療時應用參一膠囊后有效率也均較單純化療組提高。研究還表明：應用參一膠囊后能明顯改善化療氣虛癥的證候，有增效解毒的作用，諸如改善神疲氣乏、少氣懶言、呼吸氣短、納谷少馨、自汗等；能提高腫瘤患者免疫功能，使NK細胞、T細胞亞群(CD4／CD8)數量提高，并對化療引起的白細胞下降有保護作用；提高腫瘤患者的生存質量，Karnofsky評分上升，體重有所增加；無明顯毒副作用，無心、肝、腎功的損害，僅見2例有口干、口舌生瘡。劉基巍等[10]應用參一膠囊對乳腺癌化療患者進行免疫扶正Ⅱ期臨床研究，也表明參一膠囊在乳腺癌患者化療期間應用可以明顯改善患者的氣虛癥候，并可提高患者的免疫功能。

    綜上所述，盡管20(R)-人參皂甙Rg3研究歷史較短，但其具有抑制腫瘤生長、抗腫瘤轉移和浸潤、增效解毒、提高機體免疫力等作用，將可以作為腫瘤綜合治療中的一種重要方法，并對防止術后癌癥復發和轉移的治療帶來新的廣闊前景，但其確切機制，包括抗腫瘤淋巴道轉移等作用還有待于進一步的研究。

    參考文獻：

1 竇德強，靳 玲，陳英杰．人參的化學成分及藥理活性的研究與展望．沈陽藥科大學學報，1999，16(4)：151—156．
2 寒川慶一，山下秀之，松田秀秋，等．高速液體クロヌトグうつィ-にょゐ各種藥用人參中サボニの一齊分析．藥學雜志，1995，115（3）：241-249.
3 韓 萍 陳拯民．含人參皂甙Rg3的藥物可選擇性抑制癌細胞．國外醫學植物藥分冊，1994，9(2)：89．
4 Kitagaawa I,Akedo H,Shinkai K,et al.Inhibition of cell invasion and metastasis by ginsenosis Rg3.Ginseng Rev,1995,16:16-20
5 Shinkai-K,Akedo-H,Mukai-M,et al.Inhibition of in vitro tumor cell invasion by ginsenoside Rg3. Jpn-J-Cancer-Res. 1996; 87(4): 357-362
6 Mochizuki-M,Yoo-YC,Matsuzawa-K,et al.Inhibitory effect of tumor metastasis in mice by saponins, ginsenoside-Rb2, 20(R)- and 20(S)-ginsenoside- Rg3, of red ginseng. Biol-Pharm-Bull. 1995; 18(9): 1197-1202
7 Iishi-H,Tatsuta-M,Baba-M,et al.Inhibition by ginsenoside Rg3 of bombesin-enhanced peritoneal metastasis of intestinal adenocarcinomas induced by azoxymethane in Wistar rats. Clin-Exp-Metastasis. 1997; 15(6): 603
8 王杰軍, 王兵, 郭靜,等. 人參皂甙Rg3對胃癌誘導血管內皮細胞增殖的抑制作用.臨床腫瘤學雜志 1999；4（2）：68
9 王庭富，孟正木. 人參皂甙Rg3對免疫功能的影響.中國醫科大學學報 1999；30（2）： 133-135
10 劉基巍， 孫亮新， 趙翌，等.參一膠囊對乳腺癌化療患者免疫扶正Ⅱ期臨床研究.中國腫瘤臨床 2000，27（7）：534-536

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