帕唑帕尼治療轉移性腎癌的效果觀察

　　1  資料與方法

　　1.1  病例入選標準  全部病例病理診斷均為腎透明細胞癌患者，CT確診遠處轉移并有客觀可評價病灶；身體功能狀態(ECOG)評分0-1分。既往未接受系統治療或曾接受過白介素��2或干擾素等治療且失敗。近1月未進行其他治療；血常規和肝腎功能正常，ECG在正常范圍，無腦轉移和近期心腦血管病史；簽署知情同意書。

　　1.2  一般資料  所有患者均行腎癌根治術，術后有過細胞因子治療仍明確進展11例，術后無任何治療有明確進展3例。其中男12例，女2例；年齡38-71歲，平均(62±5)歲。ECOG評分中0分10例，1分2例。服藥前高血壓2例。按照陽性藥物組例數∶安慰劑組例數＝2∶1隨機分配，帕唑帕尼組10例，安慰劑組4例。遠處轉移器官：肺14例、骨6例、淋巴結5例、肝臟4例、腎上腺3例、胸膜3例、胰腺1例。

　　1.3  治療方法  帕唑帕尼為葛蘭素史克公司提供。所有入組患者均口服帕唑帕尼或安慰劑800mg，每日一次。每3-4周門診復查血尿常規和肝腎功能等，12周后CT評價療效。

　　1.4  評價方法和標準  由臨床科和影像學科醫生根據WHO的實體腫瘤療效評估標準(RECIST)進行療效評估。分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PR)。腫瘤控制率(RR)為CR+PR+SD。根據CT測量的總徑值(SLD)計算出可測量病灶縮小比例＝(基線SLD-12周SLD)/基線SLD。按照美國癌癥研究所常見毒性反應標準(NCI��CTC)3.0版對兩組的不良反應進行評價和分級。

　　1.5  統計學方法  由于樣本量小，尚不能完成療效的醫學統計；但是由于采用RECIST標準，所以在同一標準下通過對所有患者可測量病灶進行用藥前后的差異比較，同樣可以反映出藥物的治療效果。本實驗中可測量病灶的縮小比例比較采用CHISS醫學統計軟件進行成組資料兩樣本比較的秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

　　2  結果

　　13例患者在12周后按計劃完成評估，1例患者在10周出現頭部癥狀，提前評估為腦轉移并證實為安慰劑組。兩組治療結果見表1、表2；帕唑帕尼組1例患者在服藥前和服藥12周后肺部病灶的CT圖像見圖1。安慰劑組未發現藥物不良反應，帕唑帕尼組的不良反應見表3。

　　表1  12周評估時病灶縮小比例的均值比較（略）

　　*P<0.01 vs.安慰劑組

　　表2  12周評估時兩組療效比較（略）

　　表3  帕唑帕尼組的不良反應（略）

　　帕唑帕尼組1例患者用藥前和12周后的肺部兩處轉移病灶的螺旋CT影像（略）

　　A：服藥前右上肺轉移病灶最長徑70mm，病灶強化明顯；B：服藥12周后A中轉移病灶最長徑45mm，病灶明顯縮小；C：服藥前右下肺轉移病灶最長徑35mm，強化顯著；D：服藥12周后C中轉移灶最長徑20mm，且強化不顯著

　　3  討論

　　由于大多數腎細胞癌發病隱匿并有較強的侵襲性，約有20%-30%患者在就診時已發生轉移，約有25%-50%的患者在根治性腎切除或保留腎單位的手術若干年后發生轉移[1]。發生轉移的腎癌患者預后差,相關報告2年生存率僅10%-20%，中位生存期6-12個月[2��3]。由于腎癌對放化療不敏感，所以細胞因子治療包括白介素��2(IL��2)和干擾素α仍是目前臨床上所采用的主要治療手段。研究表明，干擾素α單藥治療的抗腫瘤活性一般，但不良反應相對輕微；而應用高劑量的IL��2治療，疾病緩解率在20%-30%。遺憾的是，疾病緩解大多不能持久，并且只有少部分(約10%)的患者無進展疾病生存期能達到3年[4]。另外，大劑量IL��2的毒性相當大，許多患者難以耐受。因此目前晚期腎癌的治療仍是熱點和難點。

　　近來基于對Von Hippel��Lindau(VHL)基因在腎細胞癌病理生理學作用的認識和VEGF及其受體抑制劑作為抗癌治療藥物研究進展，對晚期腎癌的病因和治療取得較大的進步[5��7]。美國的FDA在過去的2年間已經先后批準了貝伐單抗、索拉非尼和Sunitinib(Sutent)三種主要作用于VEGF及其受體而抑制腫瘤生長的藥物用于治療晚期腎細胞癌，這也是基于該類藥物在臨床前的研究中取得的良好的抗腫瘤效果和較高的安全性。與索拉非尼和Sunitinib分子靶向作用類似，本組臨床實驗中的藥物帕唑帕尼是一種小分子的化合物，通過選擇性抑制腫瘤細胞中的VEGFR、PDGF和c��kit酪氨酸激酶起作用，效果顯著。在臨床前動物實驗中選擇性抑制VEGF刺激的內皮細胞增殖，對腫瘤細胞和其血管生成均有抑制作用[8]。相關文獻報道帕唑帕尼用于治療晚期腎癌臨床實驗中，評估認為該藥物臨床療效顯著，藥物相關的不良事件發生率較低[9]。

　　本組參加帕唑帕尼臨床藥物試驗14例轉移性腎癌患者，通過帕唑帕尼與安慰劑12周的對照評估可以看出，帕唑帕尼較安慰劑對于多數患者腎透明細胞癌的轉移灶有顯著的抑制作用。通過計算服藥前后對可測量病灶的CT測量結果發現：帕唑帕尼組平均縮小比例為27.6%，而安慰劑組平均縮小比例為-2.8%——負值提示病灶較基線值增大，結果有統計學意義。12周后的療效評價提示帕唑帕尼組腫瘤控制率(CR+PR+SD)明顯高于安慰劑組，RR分別為100%和25%。說明帕唑帕尼能迅速發揮出抑制腫瘤生長的作用從而使病情進展得到有效控制。因此對于一些經過白介素和干擾素等細胞因子治療失敗的患者來說，可能是一線希望。

    但是也應看到，盡管帕唑帕尼對于轉移病灶有明顯的抑制作用，但還沒有發現有轉移病灶完全消失的結果，我們認為有以下原因：①本組患者均為多發轉移，且轉移病灶較大，多數有明顯的臨床癥狀，且細胞因子治療無效；②對于相對較大的可測量病灶來說，藥物治療的臨床觀察時間較短；③可能通過控制腫瘤的新生血管起作用而非殺死腫瘤細胞。這或許提示未來臨床工作中，應該聯合其他能殺死腫瘤細胞的手段比如放化療，可達到更好的療效。同時，我們發現服用帕唑帕尼的患者中，藥物相關的不良反應發生較常見，如皮膚毛發的脫色、手足的皮炎綜合征和高血壓等，但不良反應的級別均不高，且尚未發生嚴重的不良反應，這提示藥物有較好的安全性。但是，從患者反饋的信息看出他們對于手足的皮炎和肝腎功能指標的異常結果更為擔心。提示我們要對此有所重視并找出有效的預防和解決辦法。本組有2例發生2級手足皮炎的患者在短期停藥后并使用B族維生素后再次服藥，不良反應明顯減輕未再加重。而且適當給予保肝藥物和ACEI類降壓藥，對于減輕帕唑帕尼的肝腎損害也十分明顯，且能夠穩定患者的信心而不影響其后續治療。

　　從以往的臨床資料可以看出腎癌患者的預后有較大變異，如何客觀判定藥物療效也有爭論，所以，對于尚需要大樣本和長期的隨訪觀察才能夠得出較為可靠的結論。盡管如此，本組臨床試驗結果顯示，對于有多處轉移病灶的晚期腎透明細胞癌患者來說，帕唑帕尼具有快速明顯的腫瘤抑制作用和較高的安全性。

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