應重視對胰腺癌癌前病變的認識和處理

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)院外科 張?zhí)��?杜瀟 趙玉沛

    胰腺癌（PC）是常見的惡性程度較高的消化系統(tǒng)腫瘤，起病隱匿，早期癥狀不典型，進展快，多數(shù)患者就診時已屬晚期。近20年來，胰腺癌（PC）總手術(shù)切除率和5年生存率（僅為3%）無顯著改善。因此，早期診斷和綜合治療已成為改善胰腺癌（PC）治療效果的關(guān)鍵所在。
    癌前病變是惡性腫瘤發(fā)展的起始階段，是給予治療、阻斷惡變的最佳時機。胰腺癌（PC）癌前病變包括胰腺上皮內(nèi)瘤變、慢性胰腺炎（CP）、導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤和黏液性囊性腫瘤等。近期的流行病學調(diào)查及病理組織學研究進展使得人們對上述病變的看法產(chǎn)生了一些新認識。本文就如何認識和處理胰腺癌（PC）癌前病變做一簡要述評。

胰腺上皮內(nèi)瘤變
　　胰腺上皮內(nèi)瘤變（Pan IN）是近些年來提出的新術(shù)語，是指胰腺小導管上皮細胞非典型增生至原位癌這一系列癌前病變演變發(fā)展的連續(xù)過程。

Pan IN的分級
    Pan IN可分為3級，其中1級又可分為A、B兩級。 
    Pan IN-lA上皮由高柱狀細胞組成，核位于基底，有豐富的黏液性胞質(zhì)。Pan IN-1B上皮病變較Pan IN-lA出現(xiàn)了乳頭、微乳頭或基本上為假復層結(jié)構(gòu)。Pan IN-2上皮病變大多為乳頭狀結(jié)構(gòu)，細胞核出現(xiàn)異常改變，包括極性消失，核增大，排列擁擠，假復層等。Pan IN-3上皮病變通常是乳頭或微乳頭狀結(jié)構(gòu)，細胞核失去極性，出現(xiàn)營養(yǎng)不良性杯狀細胞，偶可見異常核分裂。此類細胞核形態(tài)類似于癌，但無基底膜的侵襲。

Pan IN與胰腺癌（PC）的發(fā)生 
    已有多項研究證實Pan IN是胰腺癌（PC）發(fā)展過程中的重要階段。從正常胰腺到CP和胰腺導管腺癌，組織中Pan IN發(fā)生率逐漸增加，尤以高級別Pan IN更為顯著，且高級別的Pan IN病變僅見于胰腺腺癌和CP組織中。 
    有學者發(fā)現(xiàn)，浸潤癌恒定表達黏蛋白24，Pan IN隨著級別的增加，黏蛋白24表達增強。近期多項研究顯示，環(huán)氧合酶2（COX-2）及p53在高級別Pan IN組織及胰腺癌（PC）組織中的表達明顯強于低級別Pan IN組織及正常胰腺組織，并存在統(tǒng)計學差異。 
    國外已有學者應用二甲基苯并蒽制作大鼠胰腺癌（PC）模型，動態(tài)觀察到Pan IN向胰腺癌（PC）發(fā)展的形態(tài)學變化過程。

對Pan IN的認識亟待提高 
    由于Pan IN為胰腺上皮組織形態(tài)學變化，非腫塊形成階段，臨床上無腹痛、黃疸、消瘦等特殊癥狀，給早期診斷帶來巨大困難。至今尚未成功分離和建立Pan IN細胞株，既往獲得的有關(guān)Pan IN細胞特性認識主要源于對Pan IN和胰腺癌（PC）混合性組織的分析，故目前醫(yī)學家對Pan IN的生物學特性缺乏系統(tǒng)而全面的認識。 
    如何識別和診斷Pan IN已成為提高胰腺癌（PC）早期診斷和改善胰腺癌（PC）預后的關(guān)鍵之一。隨著基因生化分析手段的發(fā)展，相信Pan IN將成為未來的早期阻斷胰腺癌（PC）發(fā)展的理想靶點。

慢性胰腺炎
　　慢性胰腺炎（CP）已公認為是胰腺癌（PC）的病因之一，CP與胰腺癌（PC）密切相關(guān)。一項由6個國家對2000多例確診為CP的患者進行2年以上的聯(lián)合調(diào)查表明，CP患者胰腺癌（PC）發(fā)病相對危險增加16倍。另一項大規(guī)模流行病學調(diào)查顯示，胰腺癌（PC）發(fā)生與CP病程呈正相關(guān)。對CP患者隨訪10年及20年發(fā)現(xiàn)，分別有2%和4%發(fā)展為胰腺癌（PC）。

如何識別CP與胰頭癌 
    腫塊型CP和胰頭癌在臨床上有時難以區(qū)分，兩者通常以梗阻性黃疸和胰頭腫塊為首發(fā)表現(xiàn)。腫塊型CP的黃疸和腹痛的主要特點為輕微、波動性、間歇性，而胰頭癌的黃疸和腹痛常以漸進性加重為特點。病史在一定程度上有利于兩者鑒別。腫瘤標志物糖類抗原19-9（CA19-9）、糖類抗原242（CA242）、癌胚抗原（CEA）對于鑒別診斷具有參考價值，有報道稱CA19-9對胰腺癌（PC）診斷的特異性為90%，而腫塊型CP的CA19-9通常低于100 U/dl。 
    在影像學方面，CT可發(fā)現(xiàn)胰腺鈣化、胰管擴張和胰管結(jié)石等CP的典型變化，而胰頭癌表現(xiàn)為胰頭腫塊、胰管擴張及胰腺萎縮等。逆行胰膽管造影可清楚地顯示胰膽管的病變部位、梗阻性質(zhì)，有無狹窄及擴張情況、結(jié)石等，也可刷取胰管壁細胞、抽取胰液行細胞學檢查及K-ras突變基因檢測，同時可放置胰管、膽管支架行內(nèi)引流術(shù)治療。

CP的治療策略 
    在大多數(shù)CP的早期階段，規(guī)范的內(nèi)科保守治療至關(guān)重要。早期內(nèi)科治療不但可以緩解臨床癥狀，對于減慢疾病的自然進程也有顯著效果。但隨著時間的延長，CP可進展為胰腺癌（PC），尤其腫塊型CP與胰腺癌（PC）在臨床上常不易區(qū)分，給患者及臨床醫(yī)師帶來較大困惑。 
    我們認為，對于術(shù)前明確診斷為CP患者，可行膽腸吻合、胰管空腸吻合術(shù)等解決黃疸、腹痛等臨床癥狀。近年來內(nèi)鏡技術(shù)及相應器械的不斷改進，使對位于壺腹周圍的腫塊型CP已可行內(nèi)鏡下胰膽管取石，胰管、膽管支架置入內(nèi)引流術(shù)等，成功替代開腹手術(shù)，有效降低了開腹手術(shù)所帶來的巨大風險。 
    對于高度懷疑為胰頭癌或無法除外者，由于胰頭癌所帶來的巨大危害，應積極采用腫物根治性切除術(shù)包括胰十二指腸切除術(shù)，避免遺漏胰腺癌（PC）患者，錯過治療最佳時期。

導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤 
    IPMN分類 
    胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）占胰腺腫瘤的5%～7.5%，胰腺囊性腫瘤的21%～33%。其生物學行為多樣，根據(jù)導管內(nèi)腫瘤發(fā)生部位又可分為主胰管型、分支胰管型和混合型。 
    根據(jù)上皮不典型增生程度，IPMN可被分為導管內(nèi)乳頭狀黏液腺瘤、交界性導管內(nèi)乳頭狀黏液腺瘤和導管內(nèi)乳頭狀黏液癌。 
    近年來，日本學者認為應將導管內(nèi)乳頭狀黏液癌再細分為非侵襲性癌、微小侵襲癌和侵襲癌，通過此分層分析后發(fā)現(xiàn)，非侵襲性癌與微小侵襲癌患者遠期生存率相同，而侵襲癌預后較差，出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移后與晚期胰腺導管腺癌相似。

IPMN疾病進展特點 
    現(xiàn)已公認導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）可通過類似結(jié)腸息肉癌變的方式（增生-腺瘤-癌）逐步進展為惡性腫瘤。IPMN如具備以下特點常提示惡性。 
    1. 黃疸在侵襲性IPMN患者中更為常見，黃疸可能是由于膠樣黏液堵塞十二指腸壺腹部、惡性的IPMN壓迫膽總管或壁結(jié)節(jié)累及膽總管及十二指腸壺腹部所致。 
    2. 有研究顯示，在主胰管型及混合胰管型IPMN中，侵襲性IPMN分別占40%和60%，而在分支胰管型IPMN中僅占9%。 
    3. 在主胰管型和混合型IPMN中，顯著擴張的主胰管與惡性或侵襲性IPMN密切相關(guān)。但目前區(qū)分良惡性的主胰管直徑界值尚無定論。 
    4. 有研究顯示，囊性腫塊最大徑超過2.8 cm往往提示惡性可能性大。 
    5. 發(fā)生于胰頭或鉤突部的IPMN通常提示惡性或侵襲性,而發(fā)生于胰腺體尾部通常提示良性。 
    6. 壁結(jié)節(jié)及導管內(nèi)乳頭的出現(xiàn)、十二指腸乳頭擴張及軟組織腫塊均提示惡性或侵襲性IPMN。 
    IPMN預后報告不一。良性IPMN患者手術(shù)切除后5年生存率為77%～100%，而導管內(nèi)乳頭狀黏液癌的5年生存率為24%至60%不等。日本學者認為這與未將惡性IPMN細分為侵襲性和非侵襲性癌有關(guān)。

IPMN治療 
    IPMN治療目前尚存爭議，有文獻指出，對于直徑小于3 cm，無附壁結(jié)節(jié)或乳頭狀突起，無癥狀的分支胰管型IPMN可觀察隨訪。 
    而有學者對上述觀念提出質(zhì)疑，認為由于IPMN存在潛在惡性變可能，長期隨訪加重患者經(jīng)濟、精神負擔，術(shù)前診斷為分支型IPMN的患者術(shù)后病理幾乎均證實為混合型IPMN，因此主張對所有IPMN患者行手術(shù)治療。 
    我們認為，如果患者無絕對手術(shù)禁忌，預期壽命較長，堅持長期隨訪困難，原則上應積極手術(shù)治療。對于高度懷疑惡性者，術(shù)前應充分評估腫瘤的侵犯部位，潛在的導管外或胰腺外侵犯，患者年齡以及手術(shù)擬切除的范圍和清掃范圍，做到徹底根治性切除。

黏液性囊性腫瘤 
    黏液性囊性腫瘤（MCN）為一類由產(chǎn)生黏液的上皮細胞形成的囊性胰腺腫瘤，可分為黏液性囊腺瘤、交界性黏液性囊腺瘤和黏液性囊腺癌。多見于中年女性，好發(fā)于胰體尾部，占胰腺腫瘤的1%，占胰腺囊性病變的10%～45%。黏液性囊腺瘤有潛在惡性傾向，國外文獻報告的惡變率為17.5%。

鑒別診斷 
    以下幾方面有助于鑒別囊腺瘤與囊腺癌：① 囊腺癌發(fā)病年齡高于囊腺瘤，平均超出5.5歲，而侵襲性囊腺癌發(fā)病年齡較非侵襲性囊腺癌晚11年；② 囊腺癌黃疸發(fā)生率明顯高于囊腺瘤，分別為28%和6%；③ 血液及囊液的CEA、CA19-9值升高提示囊腺瘤癌變或囊腺癌的診斷；④ B 超或CT檢查如發(fā)現(xiàn)囊壁厚薄不一，有乳頭狀突起，與周圍粘連或出現(xiàn)腫大淋巴結(jié)等征象，提示惡性可能性大；⑤ 腫物直徑超過6 cm者高度懷疑惡性；⑥ 對于腫瘤良惡性的判定主要依靠術(shù)中多點冰凍切片檢查。有研究顯示，胰腺囊性腫瘤在同一囊內(nèi)可見囊腺瘤、囊腺癌和囊腺瘤惡變的病理學表現(xiàn)，因而活體組織檢查多點多次取材可提高診斷率。

治療策略 
    非侵襲性MCN患者的5年生存率可達100%，而黏液性囊腺癌僅為57%。目前已有多項研究證實黏液性囊腺瘤可逐步進展為囊腺癌。因此MCN原則上應手術(shù)徹底切除腫瘤。黏液性囊腺瘤應連同周圍正常胰腺組織一并切除，而對于明確診斷為黏液性囊腺癌者，應行根治性切除，包括胰十二指腸切除術(shù)甚至全胰切除術(shù)。任何腫瘤單純切除或部分切除及內(nèi)引流術(shù)均不恰當。只有腫瘤直徑<3 cm，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移征象，存在嚴重合并癥的老年患者可密切觀察。

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