高度惡性腦膠質瘤放療聯合替莫唑胺膠囊(蒂清)化療臨床研究

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/6/11 9:46:00

高度惡性腦膠質瘤(HGG)，即間變性星形細胞瘤 (anaplastic astrocytoma，AA，WHO分級為Ⅲ級)和更具侵襲性的多形性膠質母細胞瘤 (glioblastoma，GBM，WHO分級為Ⅳ級)。臨床上將 AA和GBM 統稱為高度惡性腦膠質瘤。其發病率較高，生物學行為呈浸潤性生長，手術難以徹底切除，預后極差。Stupp研究新一代抗腦腫瘤新藥替莫唑胺(temozolomide，TMZ)化療聯合放療(RT)的療效出現了突破性進展，2年生存率顯著優于單純放射治療的療效。目前，國產替莫唑胺(TMZ，蒂清)聯合放療的療效報道甚少。本研究探討采用國產替莫唑胺聯合現代三維立體適形放療(3D-CRT)綜合治療HGG的療效和安全性，現初步報道如下。

目的

探討采用國產化療新藥替莫唑胺（蒂清）與現代立體定向適形放療綜合治療高度惡性膠質瘤的療效和安全性。

方法

37例高度惡性膠質瘤均經病理確診，其中Ⅲ級18例、Ⅳ級19例。按治療方法將其分為兩組，A組：放療合并替莫唑胺同步化療22例(Ⅲ級11例、Ⅳ級11例)；B組：單放療15例(Ⅲ級7例、Ⅳ級8 例)。放療合并同步替莫唑胺化療 [75 mg／(m2·d)]6周，放療后替莫唑胺序貫/輔助化療[150～200 mg／(m2.d)]2～4周期。立體定向適形放療1.8～3 Gy/d，部分患者采用超分割放療，總劑量60～75Gy。Kaplan-meier方法計算生存率，Logrank法顯著性檢驗。

結果

A組和B組1、2年生存率分別為64.8%、40%和53.3%、26.7%。兩組比較統計學有非常顯著性差異(P=0.002)。提示放療+替莫唑胺化療聯合治療較單放療可明顯提高高度惡性膠質瘤的生存率，未觀察到明顯的毒副作用。

結論

初步結果表明：高度惡性膠質瘤術后放療聯合替莫唑胺(蒂清)化療可顯著提高患者生存率。患者對國產替莫唑胺化療合并放療耐受性良好，值得進一步深入研究。

討論

腦星形細胞瘤仍是神經系統腫瘤中最常見的腫瘤。其中，高度惡性膠質瘤(HGG)發病率高，預后極差，是當今難治性腫瘤之一。文獻統計HGG占腦腫瘤的80%～90%；其中，AA占30%～35%，GBM占40%～50%。

惡性腦膠質瘤呈浸潤性生長，手術難以徹底切除；單放療或單化療都很難提高HGG的生存時間。而放化療綜合治療是HGG重要的治療方法。近年來，HGG術后替莫唑胺同步放化療治療惡性腦膠質瘤成為研究的熱點。文獻報道，同步放化療較單純放療或單純化療有明顯的優勢：①化療藥物與放射線作用于不同氧含量、不同細胞周期、不同pH(酸堿度)的腫瘤細胞；②化療與放療合用可減少腫瘤細胞的增殖，特別是避免了腫瘤細胞在放療終末問隙期的加速增殖；③放療能使G0期細胞進入G1期，而G1期細胞對化療敏感(腫瘤生物學效應)；④化療藥物能阻止放療所致的亞致死性損傷及潛在致死性損傷的修復而提高放療的敏感性；⑤兩種不同的治療方法具有不同的毒性作用，從而避免了細胞系對單一治療的抗性。

替莫唑胺是新一代烷化劑——咪唑四嗪類衍生物，專門適用于HGG的間變性星形細胞瘤(AA)和多形性膠質母細胞瘤(GBM)的治療。該藥口服后吸收迅速，易于通過血腦屏障。文獻報道其血漿／腦脊液比接近，為30%～40%。替莫唑胺對腫瘤細胞的核酸、蛋白質及肽親核區發生作用，作用于腫瘤細胞的各個時相。

Athanassiou等對GBM的Ⅱ期臨床研究顯示，放療同時聯合替莫唑胺 6周+6周期替莫唑胺輔助化療與單純放療相比，中位生存期分別為13.4、7.7個月 (P< 0.0001)，1年生存率分別為56.3%、15.7%，而且聯合治療方案的副作用較小。Stupp等研究發現，放療同時聯合替莫唑胺 6周+6周期替莫唑胺輔助化療與單純放療相比，中位生存期分別為14.6、12.1個月，2年生存率分別為26.5%、10.4%。可見放療同時聯合替莫唑胺治療惡性腦膠質瘤能明顯提高患者生存率。Hegi等對含有甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶啟動基因(MGMT-DNA)表達陰性的惡性腦膠質瘤患者，采用同步放療+替莫唑胺的優選或個體化化療獲得了更好的療效，可使患者中位生存期進一步提升到21.7個月，2年生存率提升到46%；而單純放療者中位生存期為15.3個月，2年生存率僅為22.7%(P=0.007)。替莫唑胺化療在MGMT表達指導下的預見性化療，可進一步提高療效。替莫唑胺化療治療惡性腦膠質瘤，總體有效率比以往的化療藥物好，而不良反應輕微。總之，術后同步放療并選擇性使用替莫唑胺化療是目前治療此病最有效的方法之一，但藥物費用高，限制了其在臨床的廣泛應用。

本研究采用國產替莫唑胺化療并放療綜合治療HGG與單放療相比，1年生存率分別為64.8%、53.3%，2年生存率分別為40%、26.7％，兩組比較統計學具有顯著性差異 (P=0.002)。本組患者初步結果表明：放療并替莫唑胺(蒂清)化療的綜合治療可提高HGG患者的生存率，安全性高。放療并替莫唑胺化療的遠期神經損傷有待進一步觀察。

總之，新藥國產替莫唑胺化療并放療聯合治療HGG療效好、口服方便、毒副作用小，患者耐受良好，值得進一步深入研究。

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