編者按 9月20-21日下午,由拜耳醫藥保健有限公司聯合CSCO舉辦的肝癌專題論壇云集了國內外的肝癌治療領域著名專家,也吸引了眾多的參會者。會場上座無虛席,一些參會者只能站著聽會。其中來自意大利帕維亞IRCCS San Matteo大學醫院腫瘤內科和臨床前腫瘤學及藥物研發實驗室的Camillo Porta教授的報告“肝癌的靶向治療”引起了參會者的極大興趣,會后的討論非常激烈。現摘取Porta教授演講的部分內容報道如下。

肝細胞癌流行病學與治療現狀

肝細胞癌(HCC)是全球第六位最常見的惡性腫瘤,是第三位最常見的腫瘤相關死亡原因。HCC通常為生長緩慢、潛伏期長的腫瘤,確診時常為晚期,其方案有限,包括手術切除、肝移植和局部消融,對化療藥物普遍具有耐藥性,5年生存率差,約為2%~16%。

大多數臨床試驗結果顯示晚期HCC全身化療的應答率低( 通常<20%),尚沒有全身化療方案在隨機對照試驗中顯示出生存受益,大量的毒性反應也限制了細胞毒性化療方案的使用。目前對晚期HCC最常用的試驗藥物是多柔比星(阿霉素),但其在肝功能不全患者中的使用受到限制。

索拉非尼治療HCC機制

Raf激酶在HCC中被激活并過度表達,RAF/MEK/ERK信號傳導通路在HCC生成中起重要作用。HCC可分泌大量促血管生成因子,包括血管內皮生長因子 (VEGF)、血小板衍生生長因子 (PDGF)、胎盤生長因子 (PlGF)、轉化生長因子等等。

索拉非尼不僅是Raf激酶抑制劑,而且還是多激酶抑制劑,同時抑制VEGF受體(VEGFR)和其他激酶。索拉非尼同時靶向控制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成。臨床前研究提示索拉非尼有效誘導HCC異體移植瘤凋亡,Ⅱ期臨床研究表明,索拉非尼在晚期HCC,Child-Pugh肝功能分級A和B級的患者中顯示出明顯療效。

索拉非尼治療HCC的Ⅲ期研究(SHARP)

SHARP研究為國際多中心、安慰劑雙盲隨機對照Ⅲ期臨床研究。將至少有1個可測量病灶、無系統治療史、ECOG狀態評分0-2、Child-Pugh肝功能評分A級、病理確診的晚期HCC患者隨機分配進入索拉非尼400 mg bid治療組或安慰劑治療組。治療持續至出現放射學的腫瘤進展、癥狀進展或任何需要退出試驗的不良事件。

共有602例患者參與隨機化(索拉非尼組299例,安慰劑組303例)。根據對321例死亡事件(索拉非尼組143例,安慰劑組178例)的分析,索拉非尼組對安慰劑組的總生存(OS)危險比(HR)為0.69,這表明與安慰劑相比,索拉非尼顯著延長晚期HCC患者的總體生存達44%,并達到了提早判定療效所要求的有意義標準。索拉非尼組與安慰劑組中位OS分別為10.7個月及7.9個月,兩組間差別有顯著意義。

疾病進展時間(TTP)的HR(獨立研究判定)為0.58,與安慰劑組相比,索拉非尼組的中位TTP更長(5.5個月對2.8個月),疾病控制率(DCR)更高(43%對32%)

嚴重不良反應的發生率在索拉非尼組和安慰劑組間相似(52%對54%),最常見的3/4級不良反應分別為:腹瀉(11%對2%),手足皮膚反應(8%對1%),疲乏(10%對15%)以及出血(6%對9%)。

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