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擇泰(唑來膦酸)與腫瘤骨轉(zhuǎn)移

來源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/1/9 19:19:00

★：唑來膦酸（擇泰）是諾華公司研制的有效治療實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的最新用藥

★：唑來膦酸抑制破骨細(xì)胞成熟、抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)的吸收，強(qiáng)效降鈣止痛

★：唑來膦酸減輕腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者疼痛、恢復(fù)功能、提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生命

★：唑來膦酸用于多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他腫瘤骨轉(zhuǎn)移

★：唑來膦酸（擇泰）見效快、作用時(shí)間長(zhǎng)，依重性高，不良反應(yīng)輕，給藥方便

惡性腫瘤患者，尤其是已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者產(chǎn)生骨并發(fā)癥的危險(xiǎn)很高。許多類型的惡性腫瘤都可以發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，但在骨轉(zhuǎn)移患者中，乳腺癌和前列腺癌約占80%。通過各種分子的作用，腫瘤細(xì)胞與骨骼微環(huán)境相互影響，形成骨質(zhì)破壞的惡性循環(huán)，引起嚴(yán)重的骨痛，發(fā)生病理性骨折或惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）。HCM是骨轉(zhuǎn)移的常見并發(fā)癥，可見于20%-40%的晚期腫瘤患者。雙膦酸鹽是目前HCM的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，并且已經(jīng)成為治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物之一。雙膦酸鹽可以使血清鈣離子濃度恢復(fù)正常，減少并延緩骨并發(fā)癥的發(fā)生。骨吸收的生化標(biāo)記物（尤其是I型膠原降解產(chǎn)物）是觀察骨轉(zhuǎn)換水平的特異的、敏感的指標(biāo)。這些生化標(biāo)記物可用于評(píng)價(jià)雙膦酸鹽的治療效果，也是監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展情況的敏感指標(biāo)。最近有研究顯示，血清骨吸收標(biāo)記物水平（尤其是氨基末端肽）可以用來預(yù)測(cè)骨骼病變進(jìn)展的危險(xiǎn)。

　　含氮雙膦酸鹽對(duì)骨吸收具有強(qiáng)大的抑制作用。此類藥物作用機(jī)制獨(dú)特，可通過抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化影響破骨細(xì)胞功能，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。擇泰（唑來膦酸）是一種強(qiáng)效含氮雙膦酸鹽，其咪唑環(huán)上含有兩個(gè)氮原子，是目前已知作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽。

晚期腫瘤患者以及發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者常常會(huì)發(fā)生骨并發(fā)癥，并導(dǎo)致機(jī)體功能受損，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。骨轉(zhuǎn)移可引起的并發(fā)癥包括：

■ 嚴(yán)重骨痛

■ 病理性骨折

■ 脊髓或神經(jīng)根壓迫

■ 惡性腫瘤引起的高鈣血癥

多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌患者由于在發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后仍可生存較長(zhǎng)時(shí)間（中位數(shù)為2-3年），而每年都可能產(chǎn)生很多并發(fā)癥1，因此骨并發(fā)癥對(duì)這些患者的影響更為明顯。患者常常需要強(qiáng)阿片類藥物和放療來緩解令人難以忍受的骨痛。發(fā)生病理性骨折后可能需要外科治療，并對(duì)患者的活動(dòng)能力、健康狀況和生存造成負(fù)面影響。椎體骨折可引起脊柱變型、活動(dòng)受限和脊髓壓迫，甚至?xí)䦟?dǎo)致癱瘓。流行病學(xué)證據(jù)顯示，發(fā)生病理性骨折的前列腺癌患者生存時(shí)間縮短。在發(fā)生髖關(guān)節(jié)骨折后，16%的患者會(huì)在30天內(nèi)死亡，而幸存者中有60%形成永久性活動(dòng)受限。還有研究顯示骨并發(fā)癥可以對(duì)患者造成嚴(yán)重的心理影響。

　　雙膦酸鹽已逐漸成為治療和預(yù)防惡性腫瘤骨并發(fā)癥的首選方法，也是目前治療HCM的首選用藥5。雙膦酸鹽對(duì)骨骼具有多種作用，可以使血清鈣離子濃度恢復(fù)正常，延緩并減少骨并發(fā)癥的發(fā)生，緩解骨痛。唑來膦酸是作用強(qiáng)大的新一代含氮雙膦酸鹽類藥物，相關(guān)臨床研究已獲得令人滿意的結(jié)果。正象這里即將介紹的一樣，唑來膦酸的療效和藥理特點(diǎn)優(yōu)于其他雙膦酸鹽。臨床試驗(yàn)已經(jīng)明確證實(shí)唑來膦酸療HCM的效果優(yōu)于帕米膦酸二鈉，而后者是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥。除此之外，研究還顯示唑來膦酸對(duì)多種原發(fā)腫瘤引起的溶骨型、混合型及成骨型骨轉(zhuǎn)移/骨損害均具有強(qiáng)大療效。

治療骨轉(zhuǎn)移的臨床研究－概述

　臨床研究已對(duì)擇泰（注射用唑來膦酸）治療多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他腫瘤骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行了觀察。在本部分中，“治療骨轉(zhuǎn)移”的含義是指預(yù)防骨并發(fā)癥。I/II期臨床試驗(yàn)證實(shí)，擇泰® 在已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者中耐受性良好，可以劑量依賴性抑制骨吸收生化標(biāo)記。

　　擇泰® 對(duì)骨吸收標(biāo)記的強(qiáng)大抑制作用提示其可能會(huì)減少惡性腫瘤的骨并發(fā)癥。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示，擇泰（4mg）減少骨并發(fā)癥的作用至少與帕米膦酸二鈉（90mg）相當(dāng)。

　最近完成了三項(xiàng)大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)，共入組超過3000例患者，本章將介紹這些研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。這些研究入組晚期乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌及其他實(shí)體瘤患者，旨在評(píng)價(jià)擇泰® 用于骨轉(zhuǎn)移/骨損害患者的療效與安全性。在這些研究中，擇泰® 4 mg（15分鐘靜脈輸注）安全有效，對(duì)溶骨型、混合型和成骨型骨轉(zhuǎn)移/損害均有效。擇泰® 是第一個(gè)，也是唯一證實(shí)對(duì)多種原發(fā)惡性腫瘤具有廣泛臨床療效的雙膦酸鹽。*美國(guó)和歐洲大部分國(guó)家已批準(zhǔn)治療骨轉(zhuǎn)移適應(yīng)癥

治療骨轉(zhuǎn)移

　擇泰® 治療和預(yù)防骨轉(zhuǎn)移患者骨并發(fā)癥的作用已經(jīng)進(jìn)行了研究。擇泰® 治療骨轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤的I/II期臨床試驗(yàn)也已經(jīng)完成。這些研究采用治療前后尿中骨吸收標(biāo)記物水平的變化評(píng)價(jià)擇泰® 的作用。II期臨床試驗(yàn)還觀察了骨并發(fā)癥的發(fā)生率。

　　兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)觀察了擇泰® 的劑量范圍，所用最大劑量達(dá)16 mg，給藥方式有快速靜脈推注或15分鐘靜脈輸注。未觀察到劑量限制性毒性。這些研究證實(shí)擇泰® 的耐受性良好，其療效具有劑量依賴性。研究還觀察了擇泰® 對(duì)骨吸收標(biāo)記物的影響，檢測(cè)指標(biāo)包括鈣離子、羥脯氨酸、氨基末端肽（NTX）、吡啶啉（PYD）和脫氧吡啶啉（DPD）。一項(xiàng)比較擇泰®與帕米膦酸二鈉的II期隨機(jī)對(duì)照臨床研究也已完成。

單次給藥I期臨床試驗(yàn)（035研究）

　　研究設(shè)有5個(gè)劑量組，共計(jì)44例癌癥骨轉(zhuǎn)移或原發(fā)性骨損害（硬化型和混合型）患者序貫入組1。5個(gè)劑量組分別為接受擇泰® 1、2、4、8、或16 mg，30-60秒內(nèi)單次靜脈推注。對(duì)患者進(jìn)行8周監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)臨床發(fā)現(xiàn)、不良事件、生命體征、骨吸收標(biāo)記物、心電圖，并檢查尿N-乙酰-b-氨基葡萄糖苷酶以監(jiān)測(cè)腎功能不全。

安全性

　　患者對(duì)所有試驗(yàn)劑量均耐受性良好。常見不良事件有骨痛、發(fā)熱、食欲減退、便秘和惡心，各組不良事件發(fā)生率相似1。僅7例患者報(bào)告嚴(yán)重不良事件，但均與研究藥物無關(guān)。16 mg組有1例患者發(fā)生急性腎衰，考慮為脫水和腫瘤進(jìn)展所致，與研究藥物無關(guān)。腎功能和肝功能檢測(cè)（包括N-乙酰-b-氨基葡萄糖苷酶水平）未觀察到擇泰® 具有器官毒性。

降低骨吸收標(biāo)記物水平

　在單次給藥后，擇泰® 2-16 mg可以有效抑制骨吸收生化標(biāo)記（包括特異性較強(qiáng)的NTX和DPD）水平長(zhǎng)達(dá)8周，1mg組的抑制時(shí)間較短。對(duì)NTX排泄水平的最強(qiáng)抑制見于16mg組，治療2周后較基線值下降80%。研究結(jié)束時(shí)（即第8周），2、4、8和16mg組的NTX仍低于基線值>50%（圖4.1）。

多劑量I期臨床試驗(yàn)（003研究）

59例癌癥骨轉(zhuǎn)移患者序貫入組此項(xiàng)核心研究所設(shè)的8個(gè)治療組2。患者接受擇泰ò.1、0.2、0.4、0.8、1.5、2.0、4.0或8.0 mg，5分鐘靜脈輸注，每月給藥1次，治療3個(gè)月。

安全性

　　患者對(duì)所有試驗(yàn)劑量均耐受性良好。常見不良事件有一過性骨痛、惡心、疲勞、上呼吸道感染、發(fā)熱、便秘、頭痛和腹瀉2。

抑制骨吸收標(biāo)記物

　　擇泰® >0.2 mg/月可以持續(xù)且呈劑量依賴性降低尿骨吸收標(biāo)記物水平，包括NTX、PYD、DPD、羥脯氨酸和鈣離子（圖 4.2）3。所有骨吸收標(biāo)記物均在首次劑量后1周內(nèi)顯著下降，此后持續(xù)下降，在5周后達(dá)到最大抑制效果。NTX排泄水平的下降最為明顯。與基線相比，在≥0.8mg劑量組NTX/肌酐比的平均最大降幅超過70%，8 mg組降幅超過80%2。在本研究中，擇泰® 8mg對(duì)NTX和DPD的抑制效果優(yōu)于低劑量組。

II期隨機(jī)臨床研究（方案007）

　　此項(xiàng)為多中心、隨機(jī)雙盲、雙模擬II期臨床試驗(yàn)，入組280例至少發(fā)生1處溶骨型骨損害的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤患者，隨機(jī)接受擇泰® 0.4、2或4 mg（5分鐘輸注）或帕米膦酸二鈉90 mg（2小時(shí)輸注），每月給藥1次，治療9個(gè)月3。本研究的目的是評(píng)價(jià)在10個(gè)月治療期間，擇泰® 的劑量與骨骼放療發(fā)生率之間的劑量反應(yīng)關(guān)系。骨骼相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生率及其類型、骨密度、骨標(biāo)記物水平、東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀態(tài)評(píng)分、疼痛評(píng)分和鎮(zhèn)痛藥物的使用以及擇泰® 的安全性與耐受性均為本研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

結(jié) 果

■ 擇泰® 和帕米膦酸二鈉組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和入組時(shí)疾病特征相似。

■ 多數(shù)患者為乳腺癌，ECOG體力狀態(tài)評(píng)分為0或1；>80%的患者入組時(shí) 存在疼痛，既往曾發(fā)生SREs。

■ 擇泰® 2mg和4mg及帕米膦酸二鈉90mg均可以顯著減少患者對(duì)骨骼放療的需求（減少30%），擇泰® 0.4 mg沒有這種效果。

■ 在10個(gè)月研究期間，擇泰® 2mg和4mg及帕米膦酸二鈉組的SREs （包括惡性高鈣血癥[HCM]）總發(fā)生率分別為35%、33%和30%，擇泰® 0.4 mg組為46%。

■ 擇泰® 2mg、4mg及帕米膦酸二鈉組的各種類型骨骼相關(guān)事件總計(jì)、病理性骨折和HCM的發(fā)生率也低于擇泰® 0.4mg（圖4.3）。

■ 擇泰® 4mg組沒有患者產(chǎn)生HCM。

■ 圖4.4所示為疼痛評(píng)分較基線值的變化均值3。擇泰® 組患者的疼痛評(píng)分呈劑量依賴性下降，2 mg和4 mg組的降幅明顯大于帕米膦酸二鈉組。

■ 圖4.5為NTX排泄水平較基線值變化百分比的中位數(shù)3。擇泰® 4 mg組在每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的NTX排泄水平降幅均超過帕米膦酸二鈉組和兩個(gè)較低劑量擇泰® 組。

■ 在接受擇泰® 治療的患者中，觀察到腰椎骨密度呈劑量依賴性增加（增加6%-10%）和骨吸收標(biāo)記物水平的相應(yīng)減少，尤其是NTX更為明顯（下降37%-61%）。

安全性

　　本研究也證實(shí)擇泰® 的安全性與帕米膦酸二鈉90 mg相當(dāng)。各組不良事件的類型和發(fā)生率接近。擇泰® 和帕米膦酸二鈉組最常見的不良事件均為骨痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和肌痛，均與急性期反應(yīng)有關(guān)。各組電解質(zhì)和礦物質(zhì)紊亂情況相似。

結(jié) 論

　　擇泰® 的療效具有劑量依賴性。研究結(jié)果提示，擇泰® 4 mg治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤至少與帕米膦酸二鈉同樣有效1。

■ 在10個(gè)月的研究期間，只有擇泰® 4 mg組沒有患者產(chǎn)生HCM。

■ 擇泰® 4 mg組患者的腰椎骨密度較2 mg組增加更為明顯。

■ 擇泰® 4 mg抑制NTX排泄水平的作用最強(qiáng)。

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