依斯坦-乳腺癌的內分泌治療

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/9/22 20:47:00

陶包龍郝閻
中華現代婦產科學雜志
作者單位:1255213山東淄博萬杰醫院 2100006北京婦產醫院

    乳腺癌是激素依賴性腫瘤，乳腺癌的內分泌治療已有百年歷史。1886年Beatson首先報道卵巢切除術可使乳腺癌縮小;到20世紀中期，較多采用切除內分泌器官來治療晚期乳腺癌。近年來，除在必要情況下仍施行卵巢切除外，代之以藥物性內分泌治療。其療效較好，副作用小，顯效慢但持續長久，而且可以預測療效。對各期乳腺癌的療效肯定，延長患者的生存期，其作用越來越受到重視。

1 乳腺癌內分泌治療機制
    正常乳腺上皮含有多種激素受體，如雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和雄激素受體等。乳腺癌可分為含有ER、其生長發展受激素環境影響的激素依賴性腫瘤和不含ER、其生長發展不受激素環境影響的非激素依賴性腫瘤兩類。內分泌治療的機制是改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內分泌環境，使腫瘤細胞增殖于G0 /G1 期，從而達到臨床緩解。與聯合化療相比，內分泌治療有以下優點（1）只要患者選擇得當，療效并不比化療差;（2）毒副反應較輕、較少；（3）患者生存質量較好。乳腺癌的內分泌治療在腫瘤內分泌治療中最為成熟也最有成效。

2 乳腺癌內分泌治療的適應證
    在內分泌治療中，適時的最佳方案的選擇為目前研究的熱點。一般認為，ER陽性乳腺癌患者輔助治療可考慮內分泌治療。患者年齡>35歲、ER陽性或生存期相對較長（>2年）、骨和軟組織轉移及其它不適合化療的轉移乳腺癌病例，優先采用內分泌治療。毫無疑問，絕經后患者對內分泌治療的效果比絕經前好，因而月經情況是預示內分泌治療的重要因素之一。但部分學者建議，如果腫瘤生長不快，并且對患者的生命未構成威脅，則對絕經前患者應至少試用一種內分泌治療。

3 乳腺癌內分泌治療的療效預測
    乳腺癌內分泌治療的療效與以下因素有關（1）患者的月經狀態;（2）乳腺癌細胞是否依賴激素，即雌激素、孕激素受體情況;（3）全身狀況，包括年齡、一般狀況、淋巴轉移情況、腫瘤大小、生長速度、分化程度等;（4）其它生物標記物，如表皮生長因素受體（EGF-R）、c-erbB2、P53、Ki67、Bcl-2、SPF、ps-2等。乳腺癌內分泌治療的療效預測主要決定于ER和PR，約有2/3原發或轉移乳腺癌含有ER，另1/3癌瘤中ER消失或不存在，其機制尚不清楚。1979年激素受體檢測指導內分泌治療已作為一種標準方法沿用至今。ER（+）的轉移性乳腺癌內分泌治療緩解率50%～70%，而ER（-）者低于10%，McGuire發明了ER的生化測定方法，并發現內分泌治療的反應性與腫瘤ER含量相關，另外，2neu（C-erBb-2）也是一種重要的預測因子，大量研究表明Her-2nen過度表達與內分泌治療和化療耐藥有關，患者預后不良。

4 乳腺癌內分泌治療的藥物
    內分泌治療的目的是降低或消除體內雌激素水平，抑制乳腺癌細胞的生長增殖。主要有去勢治療（卵巢切除術、腎上腺切除術和垂體切除術）和藥物內分泌治療方法。

4.1 卵巢切除可以通過手術或放療獲得。卵巢切除后（外科去勢或放療去勢），患者可產生一系列的并發癥，如閉經、骨質疏松、血脂增高、心血管疾病的發病率增加。

4.2 內分泌藥物一般認為，ER陽性乳腺癌的輔助治療可首選內分泌治療。目前臨床應用最多的乳腺癌內分泌藥物有抗雌激素類、孕激素類、芳香化酶抑制劑和甾類藥物。

4.2.1 抗雌激素類藥物三苯氧胺（TAM）是目前最常用的抗雌激素類藥物，它與雌二醇競爭受體形成的TAM受體復合物可以降低癌細胞活性，使腫瘤細胞停留于G0 /G1 期，減少S期細胞的比例。TAM在大約1/3的非選擇性乳腺癌患者中可產生一定效果，在性激素受體陽性的患者中有較高的反應率，故TAM是原發性乳腺癌的ER（+）患者輔助治療的首選藥物。TAM能抑制作為細胞內增殖因子信息傳導通路中重要組成部分的蛋白激酶，并通過細胞內生物代謝旁路，達到抗腫瘤的目的。此外，TAM作用于生長因子，抑制腫瘤血管新生，誘發TGF-β，降低血清TGF水平;前者不管受體情況如何，均能抑制所有腫瘤細胞的生長，后者具有促進乳腺癌細胞增殖分裂的作用。另外，TAM還能促進IL-2的生成，提高自然殺傷細胞和巨噬細胞的細胞毒作用。三苯氧胺主要作用于（1）乳腺癌多發轉移ER陽性患者可有50%～60%的療效，ER陰性患者5%～10%的療效;（2）乳腺癌術后輔助治療，特別是ER陽性絕經后患者，療效優于化療或者與化療效果相當;（3）乳腺癌術后，服用TAM可降低對側乳腺癌發生率;（4）乳腺癌高風險婦女，服用可以預防或減少乳腺癌的發生。臨床用藥一般為20～40mg/d增加劑量不增加療效反而增加副作用。其治療時間以5年為佳，但也有建議使用5年以上者。療效決定于原發癌對激素的敏感性，而與劑量關系不大。腋窩淋巴結陰性乳腺癌，分析結果提示，服用TAM患者的預后好，是一個OS的獨立預后因素。TAM具有微弱的雌激素樣作用，其副作用主要是影響子宮內膜，據Cohen等報道主要有子宮內膜息肉、子宮內膜增生和子宮內膜癌等。長期服用TAM有它的益處:絕經后婦女骨密度下降速度減慢;降低總膽固醇及低密度脂蛋白，從而降低心血管疾病的風險。抗雌激素類藥物法奔通（Toremifen）是TAM的誘導劑，一般用量為40mg/d，使用于絕經后乳腺癌患者。有報道稱它是唯一在TAM治療失敗后仍有效的藥物。在三期臨床試驗中有效性已得到證實，有望成為繼TAM后的二線治療藥物。

4.2.2 孕激素類孕激素（甲孕酮，MPA，甲地孕酮，MA）主要通過抑制垂體前葉分泌PRL、LH、FSH長期影響雌激素，并可抑制ER在細胞核內的積聚發揮抗癌作用。在乳腺癌中孕激素用于:（1）復發轉移乳腺癌的解救治療;（2）與化療合用以提高療效，減少化療不良反應;（3）改善一般狀況，治療惡病質。孕激素療效與激素受體的關系比其他內分泌藥物弱。ER和PR均陽性者有效可達50%。但ER陰性者也有20%～30%的有效率。對骨轉移患者，其療效及止痛效果優于TAM。長期服用孕激素可出現陰道出血、水鈉潴留、庫欣綜合征、過度肥胖以及血糖升高等不良反應。MA常用劑量為160mg每天口服1次，或80mg每天2次。MPA500～1000mg，每天1次或分2次口服。

4.2.3 芳香化酶抑制劑芳香化酶是細胞色素P450酶的一種，廣泛存在于卵巢、肌肉、肝臟和腫瘤組織中，是催化雄激素轉化為雌激素的關鍵酶。絕經前婦女雌激主要有卵巢產生，而絕經后主要由腎上腺分泌的雄激素經芳香化而成。芳香化酶抑制劑已取代了晚期乳腺癌腎上腺切除術，成為晚期乳腺癌的一種有效措施。（1）非選擇性芳香化酶抑制劑。這類藥物非選擇性地抑制腎上腺皮質功能，具有“藥物性腎上腺切除術”作用。氨魯米特（aminoglutethimidun，AG）又稱氨基導眠能，為第一代芳香化酶抑制劑，在進展期乳腺癌中第一個被廣泛應用。但由于AG非特異性阻斷腎上腺功能，而導致較多的不良反應。如頭暈、嗜睡、疲倦、惡心、食欲不振、皮疹，嚴重者出現剝脫性皮炎。AG臨床用量為500～000mg/d加40mg氫化可的松。臨床證每日500mg，加20mg氫化可的松不良反應明顯減少，可作為常規用量。（2）選擇性芳香化酶抑制劑。這類藥物選擇性強，不良反應少，而且不需服用氫化可的松。①蘭特隆（tane）:是新一代芳香化酶抑制劑。該藥不影響體內LH、FSH和TSH，般用量為250mg，肌肉注射半月1次。②瑞寧得（Anastrozole）:為另一高選擇性芳香化酶抑制劑。瑞寧得比MA的耐受性更好，水腫、體重增加的發生率更低，很少有患者因不良反應而停用藥。一般1mg每天1次，此劑量通過臨床驗證。③來曲唑（Letrozole）作為一種晚期乳腺癌治療的國際多中心研究項目，目前正在進行之中。來曲唑每日0.5～5mg，能使絕經后復發轉移乳腺癌患者血中雌二醇、雌酮水平降低75%～95%。此藥已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。

4.2.4 促性腺激素釋放激素類物（LH-RH）絕經前婦女雌激素主要由垂體促性腺激素控制的卵巢分泌，而垂體又由下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）控制，GnRH的類似物與受體結合后抑制性激素分泌，使性激素水平達到絕經后水平，有“內分泌藥物去勢”的作用。有研究表明，乳腺癌細胞有GnRH受體，GnRH類似物可與之結合，直接抑制細胞生長，這類藥物還可對ER陰性乳腺癌患者有一定的緩解率。常用LH-RH類此物有:（1）戈舍瑞林（Goserelin，Zoladex）:3.6mg，肌肉注射，每4周1次。（2）亮丙瑞林（Leupeolide）:1mg皮下注射或7.5mg包裹體針劑肌注每4周1次。10周內閉經率100%。（3）抑那通(nantone）:3.75mg皮下注射，每4周1次。（4）丹那唑（Danazol）:為睪丸素衍生物，但無明顯雄性化作用，是垂體分泌促性腺激素的強抑制劑。常見不良反應為面部潮紅，消化功能紊亂和體重輕度增加。臨床用量:100～200mg/次，每天3次，用藥4周可導致閉經和循環FSH明顯下降，以及LH、孕激素和雌二醇下降，晚期患者有效率20%～30%。根據《NCCN1999版乳腺癌治療規范》，內分泌治療在0～IV期乳腺癌治療中均有其重要地位。它是非浸潤性乳腺癌的最重要的治療手段之一，在非轉移性乳腺癌輔助治療中不低于化療的價值，在轉移性乳腺癌治療中應有優先地位。總之，內分泌治療隨著規范的綜合治療應具有矚目的地位。

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