【藥品名稱】
通用名稱：注射用唑來膦酸
商品名稱：擇泰
英文名稱：Zoledronic Acid for Injection
漢語拼音：Zhusheyong Zuolailinsuan

【成份】
本品主要成份為唑來膦酸。

【性狀】
本品為白色凍干粉。

【規(guī)格】
4mg

【適應(yīng)癥】
與標(biāo)準(zhǔn)抗腫瘤藥物治療合用，用于治療實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者和多發(fā)性骨髓瘤患者的骨骼損害。用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）。

【用法用量】
成人和老年人 對于HCM患者（白蛋白修正的血清鈣≥ (greater than or equal to) 3.0 mmol/L或12 mg/dl），推薦劑量為4 mg，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液100 mL稀釋，進(jìn)行不少于15分鐘靜脈輸注。
白蛋白修正的血清鈣（ mg/dL）=患者血鈣（ mg/dL）+0.8×[中位血清白蛋白（g/L）-患者血清白蛋白（g/L）]。
給藥前必須測試患者的水化狀態(tài)，治療中尿排量應(yīng)維持2 L/天，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)進(jìn)行給藥。由于該藥對腎功能損害可能導(dǎo)致腎衰的危險(xiǎn)性，一次給藥劑量不得超過4 mg。
再次治療 血鈣濃度重又升高而需再次治療的病例是有限的（只出現(xiàn)在8 mg劑量組中）。再次治療必須與前一次至少相隔7-10天。同時(shí)，治療前應(yīng)檢測患者的血清肌酐水平。
腎功能不全患者 到目前為止的研究表明，對于輕度、中度腎功能損傷的患者無需調(diào)整劑量和給藥時(shí)間（血清肌酐<400 umol/L或4.5 mg/dl）。
肝功能不全者 由于臨床上嚴(yán)重肝功能不全患者的病例數(shù)有限，因此，對于此類患者沒有特別的建議。

【不良反應(yīng)】
本品的不良反應(yīng)與其它雙磷酸鹽報(bào)告的不良反應(yīng)相似，約在1/3患者中出現(xiàn)。最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發(fā)熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰(zhàn)（2.8%）以及關(guān)節(jié)痛和肌痛（約3%）。目前尚沒有這些不良反應(yīng)可逆性的信息。
腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀的血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會(huì)出現(xiàn)無癥狀的低鈣血癥。
在臨床研究中出現(xiàn)了下列不良反應(yīng)，主要是在長期給予唑來膦酸后發(fā)生的。根據(jù)發(fā)生頻率列出不良反應(yīng)，最常見的在先，采用下列發(fā)生率評(píng)估 ：很常見 ：>10%，常見 ：>1%-<10%，少見 ：>0.1%-<1%，偶發(fā) ：>0.01%-<0.1%，罕見 ：<0.001%(包括個(gè)例)。
血液和淋巴系統(tǒng) ：常見貧血，少見血小板減少，白細(xì)胞減少癥，罕見全血細(xì)胞減少。
神經(jīng)系統(tǒng) ：常見頭痛，少見頭暈、感覺錯(cuò)亂、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫。
精神障礙 ：少見焦慮、睡眠失調(diào)，罕見精神混亂。
眼部 ：常見結(jié)膜炎，少見視覺模糊，罕見葡萄膜炎，鞏膜外層炎。
胃腸道 ：常見惡心、嘔吐、食欲減退，少見腹瀉、便秘、腹痛、消化不良、胃炎、口干。
呼吸、胸部和縱隔 ：少見呼吸困難、咳嗽。
皮膚和皮下組織 ：少見瘙癢癥、皮疹（包括紅斑狀和斑點(diǎn)皮疹）、出汗增加。
骨骼肌、結(jié)締組織和骨 ：常見骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛，肌肉痙攣。
心血管系統(tǒng) ：罕見心動(dòng)過緩。
腎和泌尿系統(tǒng) ：常見腎功能損害，少見急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿。
免疫系統(tǒng) ：少見過敏反應(yīng)，罕見血管神經(jīng)性水腫。
全身和給藥部位 ：常見發(fā)燒、流感樣癥狀（包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅），少見衰弱、外周水腫、注射部位反應(yīng)（包括疼痛、刺激、紅腫、硬化），胸痛、體重增加。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常 ：很常見低磷血癥，常見血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血癥，少見低鎂血癥，罕見高鉀血癥、低鉀血癥、高鈉血癥。
上市后：有很少病例報(bào)告：應(yīng)用雙膦酸鹽治療的患者發(fā)生骨壞死（主要是頜骨壞死），這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨壞死的發(fā)生有多種危險(xiǎn)因素存在，包括癌癥疾病本身、合并治療（如化療、放射治療和皮質(zhì)激素）與并發(fā)癥（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾�。�。盡管原因還不能肯定，治療過程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療。

【禁忌】
對唑來膦酸、其它二磷酸鹽或本品任何成份過敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】
應(yīng)用本品治療初期，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測血清肌酐、血清鈣、磷酸鹽和鎂的含量。
甲狀腺術(shù)后患者由于甲狀腺機(jī)能減退特別容易產(chǎn)生低血鈣。
二磷酸鹽類藥物與腎功能紊亂相關(guān)。由于血清肌酐水平能夠上升，同時(shí)缺少嚴(yán)重腎損傷的資料（血清肌酐>400 umol/L或4.5 mg/dl），建議此類患者不使用本品，除非利大于弊。
需要再次使用本品的患者，治療前應(yīng)檢查血清肌酐水平。應(yīng)對腎功能明顯惡化的患者進(jìn)行正確的評(píng)估，判斷一下益處是否大于風(fēng)險(xiǎn)。
由于嚴(yán)重肝功能不全的患者的臨床數(shù)據(jù)有限，因此，沒有對此類患者有特別的建議。
對于同時(shí)使用二磷酸鹽和氨基苷藥物的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視血鈣濃度，因?yàn)檫@兩類藥物對血鈣的降低將產(chǎn)生疊加作用，可導(dǎo)致長期低血鈣。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
懷孕 ：在動(dòng)物生殖研究的大鼠中，觀察到致畸作用。兔子實(shí)驗(yàn)中沒有致畸毒性或胚胎毒性，但觀察到母體毒性。由于沒有對人類懷孕和哺乳期應(yīng)用本品的經(jīng)驗(yàn)，所以，懷孕期不應(yīng)使用本品，除非對母親的益處大于對胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳 ：二磷酸鹽類化合物不僅很難從消化道中吸收，而且它在牛奶中以二磷酸鹽-鈣復(fù)合物的形式存在，幾乎不被人體吸收。由于沒有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。

【兒童用藥】
尚不清楚。

【藥物相互作用】
臨床研究表明，本品與常用的抑制細(xì)胞生長藥物（如利尿藥、抗生素和止痛藥等）同時(shí)用藥時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的相互作用。
沒有進(jìn)行過正式的臨床相互作用的研究。由于二磷酸鹽類藥物與氨基苷同時(shí)使用能夠產(chǎn)生降低血鈣的疊加作用，從而導(dǎo)致長期低血鈣。因而建議使用時(shí)需格外小心。另外，在治療過程中也應(yīng)注意低血鎂的發(fā)生。
本品不得與含鈣溶液配伍使用，應(yīng)與其它藥品分開進(jìn)行單次靜脈輸注。

【藥物過量】
應(yīng)用本品時(shí)沒有發(fā)生過急性中毒事件。當(dāng)劑量高于推薦劑量時(shí)，可出現(xiàn)明顯低鈣血癥、低磷酸血癥和低鎂血癥，應(yīng)對患者仔細(xì)監(jiān)測并采取對應(yīng)措施。如臨床上出現(xiàn)給嚴(yán)重的低血鈣癥狀，輸注葡萄糖酸鈣可逆轉(zhuǎn)。

【用藥須知】
唑來膦酸4 mg粉劑和所需溶劑制備成的輸注用溶液僅限于靜脈給藥。首先用安瓿瓶中的5 mL無菌注射用水將凍干粉溶解，抽取前溶解必須完全。形成的溶液應(yīng)進(jìn)一步用100 mL的無鈣輸注溶液（0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液）稀釋。如果先前保存于冰箱內(nèi)，那么，使用前應(yīng)使溶液恢復(fù)到室溫。
配制好的溶液的有效期 ：室溫下，配制好的溶液的物理和化學(xué)性質(zhì)在24小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定。凍干粉經(jīng)無菌溶解和稀釋后，應(yīng)立即使用。從溶解、稀釋、在2-8°C冰箱內(nèi)存儲(chǔ)至最后使用的全過程不應(yīng)超過24小時(shí)。

【藥理作用】
唑來膦酸是一種特異性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導(dǎo)致的骨吸收。二磷酸化合物對骨組織的選擇性作用依賴于其對礦化骨的高親和性。作用的分子機(jī)理還不清楚。長期動(dòng)物研究表明，唑來膦酸可抑制骨吸收，但對骨的形成、骨的礦化及力學(xué)特性沒有不良影響。

【臨床研究】
與帕米磷酸的臨床研究表明，對于腫瘤引起的高鈣血癥，唑來膦酸能降低血清鈣和尿液中的鈣排泄量。唑來膦酸4 mg組給藥10天后的完全緩解率是88.4%，唑來膦酸8mg組為86.7%，帕米磷酸組為69.7%。唑來膦酸兩個(gè)劑量組的療效沒有顯著差異，但是，唑來膦酸組和帕米磷酸鈉組之間有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。唑來膦酸8 mg組中低血鈣癥的發(fā)生頻率較高。單劑使用本品，有一半的病例在給藥后4天內(nèi)升高的血鈣濃度降低至正常值范圍之內(nèi)。唑來膦酸組的高鈣血癥復(fù)發(fā)的中位時(shí)間是30-40天，而帕米磷酸組為20-22天。血鈣重又升高的患者（>2.9 mmol/L）再次治療的緩解率(完全緩解率)為52%，只對8 mg本品劑量組進(jìn)行了該項(xiàng)指標(biāo)的研究。由于沒有數(shù)據(jù)可與4 mg劑量組進(jìn)行比較，所以8 mg劑量的緩解率是否更好尚不清楚。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
分布：在初始24小時(shí)內(nèi)，給藥量的44±18%排泄到尿中，其余的主要滯留在骨組織中。
唑來膦酸與血細(xì)胞沒有親和性，與血漿蛋白的結(jié)合性也較低（大約為22%），而且不依賴于唑來膦酸的濃度。
將注射時(shí)間從5分鐘增加到15分鐘，在注射結(jié)束時(shí)，唑來膦酸濃度降低了30%，但對AUC沒有影響。
與其它二磷酸化合物相比，患者間唑來膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化較大。
代謝：唑來膦酸在體外不抑制人P450酶，不發(fā)生代謝。通過腎臟排泄。緩慢地從骨組織中釋放進(jìn)入全身循環(huán)，通過腎清除，半衰期（t?γ）至少為167小時(shí)。全身的清除率是5.6±2.5升/小時(shí)，不依賴于劑量，也不受性別、年齡、人種和體重的影響。
消除：靜脈給藥的唑來膦酸通過兩個(gè)階段消除：以0.23小時(shí)（t?β）的半衰期從全身循環(huán)中快速二相消除；1.75小時(shí)（t?α），然后是一個(gè)長期消除階段。
特殊臨床狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)：高鈣血癥患者 - 沒有關(guān)于唑來膦酸對高鈣血癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)的研究數(shù)據(jù)。
肝功能不全患者 - 沒有關(guān)于唑來膦酸對肝功能不全患者的藥物動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。唑來膦酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，糞便中含有小于給藥量3%的殘留物。這表明肝臟在唑來膦酸的藥代動(dòng)力學(xué)中不起作用。
腎功能不全患者 - 沒有關(guān)于嚴(yán)重的腎功能不全患者的試驗(yàn)資料。

【貯藏】
30°C以下保存。

【有效期】
3年

【批準(zhǔn)文號(hào)】
注冊證號(hào)H20090259

【生產(chǎn)企業(yè)】
Novartis Pharma Stein AG

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