百濟(jì)新特藥房提供地舒單抗注射液(魯達(dá)欣)說(shuō)明書，讓您了解地舒單抗注射液(魯達(dá)欣)副作用、地舒單抗注射液(魯達(dá)欣)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，地舒單抗注射液(魯達(dá)欣)說(shuō)明書如下:

【魯達(dá)欣藥品名稱】
通用名稱:地舒單抗注射液
商品名稱:魯達(dá)欣
【魯達(dá)欣成份】
魯達(dá)欣(地舒單抗)是一種人IgG2單克隆抗體，與人RANKL結(jié)合。地舒單抗
的分子量大約為147kDa，由基因工程哺乳動(dòng)物(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞生產(chǎn)。
每瓶單劑量的魯達(dá)欣含120mg地舒單抗，含有醋酸、山梨醇、注射用水和氫氧
化鈉輔料，pH為5.2。
【魯達(dá)欣性狀】
魯達(dá)欣為無(wú)菌、不含防腐劑的澄清、無(wú)色至淡黃色溶液。
【魯達(dá)欣適應(yīng)癥】
骨巨細(xì)胞瘤
用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤，包括
成入和骨骼發(fā)育成熟人定義為至少1處成熟長(zhǎng)骨且體重≥45kg)的青少年患者(參見(jiàn)
[臨床試驗(yàn)]。
【魯達(dá)欣規(guī)格】
120mg(1.7ml)/瓶
【魯達(dá)欣用法用量】
重要的給藥說(shuō)明
魯達(dá)欣僅可通過(guò)皮下途徑給藥，不能通過(guò)靜脈、肌內(nèi)或皮內(nèi)途徑給藥。
同時(shí)需要給予鈣和維生素D以治療或預(yù)防低鈣血癥(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
魯達(dá)欣不應(yīng)與雙膦酸鹽合并用藥。
骨巨細(xì)胞瘤
魯達(dá)欣的推薦劑量為120mg每4周一次，治療第1個(gè)月的第8日和第15日分別給
予120mg額外給藥。于上臂、大腿上部或腹部皮下給藥。
骨巨細(xì)胞瘤患者在接受地舒單抗治療期間，應(yīng)定期評(píng)估，以確保患者持續(xù)獲益。
在骨巨細(xì)胞瘤疾病狀態(tài)可被地舒單抗控制的患者中，未評(píng)估過(guò)中斷或終止治療的影響。
準(zhǔn)備與給藥
在給藥前目視檢查魯達(dá)欣是否存在顆粒物質(zhì)和變色。魯達(dá)欣是澄清、無(wú)色至淡黃色的
溶液，可能含微量半透明至白色蛋白質(zhì)顆粒。如果溶液變色或渾濁，或溶液含大量顆
粒或外來(lái)顆粒物，請(qǐng)勿使用。
在給藥前，從冰箱中取出魯達(dá)欣，并置于原包裝中恢復(fù)至室溫(最高25°C/77*F)。
該過(guò)程一般需要15至30分鐘。請(qǐng)勿使用其他任何方式加熱魯達(dá)欣(參見(jiàn)[貯藏])。
使用27G(gauge)針(4號(hào))或臨床常規(guī)用針頭吸出并注射西林瓶中的所有內(nèi)容
物。請(qǐng)勿重復(fù)將針頭插入藥瓶。請(qǐng)將一次性使用過(guò)的，或針頭插入過(guò)的藥瓶丟棄。
【魯達(dá)欣不良反應(yīng)】
以下信息來(lái)源于國(guó)外文獻(xiàn)
下文以及在產(chǎn)品說(shuō)明的其他章節(jié)討論了以下不良反應(yīng):
●超敏反應(yīng)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
●低鈣血癥(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
●頜骨壞死(ONJ)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
●非典型股骨轉(zhuǎn)子下骨折和股骨干骨折(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
●骨巨細(xì)胞瘤患者和骨骼正在生長(zhǎng)發(fā)育的患者終止治療后高鈣血癥(參見(jiàn)[注
意事項(xiàng)]、[兒童用藥])
●終止治療后的多發(fā)性椎骨骨折(MVF)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)在各種疾病情況下開(kāi)展，某種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)
生率不能與另--種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率直接比較，且可能無(wú)法反映臨床
實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
骨巨細(xì)胞瘤
2項(xiàng)治療骨巨細(xì)胞瘤的單臂試驗(yàn)(試驗(yàn)20062004和試驗(yàn)20040215)(參見(jiàn)[臨
床試驗(yàn)])對(duì)地舒單抗的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中共有304例成人或骨骼成熟青少年
骨巨細(xì)胞瘤患者接受了至少1劑地舒單抗治療。患者接受了120mg地舒單抗每4周一
次皮下給藥，治療第1個(gè)月第8日和第15日額外給予120mg。2項(xiàng)研究均排除了合并
使用雙膦酸鹽治療的患者。試驗(yàn)20062004排除既往有頜骨壞死(ONJ)或頜骨骨髓炎
史的患者、以及患有需要口腔手術(shù)的活動(dòng)性牙齒或頜骨疾病、未愈合的牙科/口腔手術(shù)
的患者或計(jì)劃進(jìn)行侵入性牙科手術(shù)的患者。在試驗(yàn)期間，每4周監(jiān)測(cè)血生化，包括鈣
和磷水平。建議補(bǔ)充鈣和維生素D，但不強(qiáng)制要求。
在304例接受地舒單抗治療的患者中，145例患者接受地舒單抗治療≥1年，44
例患者≥2年，15例患者≥3年。接受地舒單抗治療中位數(shù)為14劑(范圍:1至60
劑)，中位研究時(shí)間為11個(gè)月(范圍:0至54個(gè)月)。58％的入組患者為女性，80％
為白人。中位年齡為33歲(范圍:13至83歲);共有10例患者為骨骼成熟的青少
年(13至17歲)。
地舒單抗治療骨巨細(xì)胞瘤患者時(shí)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥10％)包括關(guān)節(jié)痛、
頭痛、惡心、背部疼痛、疲勞和四肢疼痛。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括頜骨壞死(ONJ)
和骨髓炎、(發(fā)生努0.7％)。呼吸困難(0.4％)也被報(bào)告為--種嚴(yán)重的不良反應(yīng)。最常
見(jiàn)的導(dǎo)致終止地舒單就治療的不良反應(yīng)包括ONJ(發(fā)生率0.7％)以及牙膿腫或牙齒感
染(發(fā)生率0.7％)。骨骼成熟青少年和成人患者中的不良反應(yīng)特征相似。
低鈣血癥和低磷血癥
●中度低鈣顯癥(校正血清鈣為7至8mg/dL或1.75至2mmol/L)發(fā)生于2.6％的接
受地舒單抗治療的患者。
●嚴(yán)重低磷血癥(血清磷1至2mg/dL或0.3至0.6mmol/L)發(fā)生于29例患者(9.5％)。
頜骨壞死(ONJ)
在試驗(yàn)20062004和20040215中,304例接受地舒單抗治療的患者中有4例(1.3％)
確診為ONJ。中位至ONJ時(shí)間為16個(gè)月(范圍:13至20個(gè)月)(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
上市后經(jīng)驗(yàn)
地舒單抗上市批準(zhǔn)后，在使用期間發(fā)現(xiàn)了以下不良反應(yīng)。由于這些不良反應(yīng)來(lái)源
于無(wú)法確定總體人群的患者自發(fā)報(bào)告，因此不能可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或確定與藥物
暴露的因果關(guān)聯(lián)。
●低鈣血癥:嚴(yán)重的有癥狀的低鈣血癥，包括死亡病例(參見(jiàn)[禁忌]、[注
意事項(xiàng)])
●高鈣血癥:終止治療后可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的有癥狀的高鈣血癥(參見(jiàn)[不良反
應(yīng)]、[注意專項(xiàng)])
●超敏反應(yīng)，包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)(參見(jiàn)[禁忌]、[注意事項(xiàng)])。
●肌肉骨骼疼痛，包括嚴(yán)重肌肉骨骼疼痛。已有陽(yáng)性再激發(fā)事件報(bào)告。
●苔蘚樣藥疹(如:扁平苔蘚樣反應(yīng))。
●脫發(fā)。
免疫原性
與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，地舒單抗可能具有免疫原性。抗體形成的檢測(cè)高度依
賴于分析方法的靈敏度和特異性。另外，在一項(xiàng)測(cè)定方法中觀察到的抗體陽(yáng)性(包括
中和抗體)的發(fā)生率可能受多個(gè)因素的影響，包括分析方法、樣本處理、樣本采集時(shí)
間、合并用藥和基礎(chǔ)疾病。由于這些原因，比較下述研究中抗地舒單抗抗體的發(fā)生率
與其他研究中抗藥物抗體的發(fā)生率或其他產(chǎn)品的抗體發(fā)生率可能會(huì)造成誤導(dǎo)。
采用電化學(xué)發(fā)光橋接免疫分析，接受劑量范圍為30-180mg每4周一次或每12周
一次長(zhǎng)達(dá)3年的地舒單抗治療，少于1％(7/2758)的患者結(jié)合抗體試驗(yàn)呈陽(yáng)性。采用
一種體外基于細(xì)胞的化學(xué)發(fā)光生物分析方法評(píng)估時(shí)，結(jié)合抗體試驗(yàn)陽(yáng)性的患者中無(wú)1
例中和抗體試驗(yàn)呈陽(yáng)性全試驗(yàn)20062004和20040215中304例骨巨細(xì)胞瘤患者中無(wú)1
例結(jié)合抗體試驗(yàn)呈陽(yáng)性，無(wú)證據(jù)表明結(jié)合抗體形成會(huì)改變地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特征、
毒性特征或臨床緩解，
【魯達(dá)欣禁忌】
低鈣血癥
在開(kāi)始魯達(dá)欣治療前必須糾正原先存在的低鈣血癥(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
超敏反應(yīng)
魯達(dá)欣禁用于已知會(huì)對(duì)地舒單抗或魯達(dá)欣的任何成份發(fā)生具有臨床意義的超敏反應(yīng)
的患者(參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]、[不良反應(yīng)])。
中。
牙科或口腔術(shù)后創(chuàng)口未愈合
【魯達(dá)欣注意事項(xiàng)】
具有相同活性成份的藥物
接受魯達(dá)欣治療期間不應(yīng)接受其他活性成份同為地舒單抗的藥品治療。
超敏反應(yīng)
已有地舒單抗使用引起包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)在內(nèi)的具有臨床意義的超敏反應(yīng)的報(bào)，
告。超敏反應(yīng)的表現(xiàn)可能包括低血壓、呼吸困難、上呼吸道水腫、唇腫脹、皮疹、瘙
癢和蕁麻疹。如果發(fā)生速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或其他具有臨床意義的嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)給予對(duì)
癥治療并永久停止魯達(dá)欣治療(參見(jiàn)[禁忌]、[不良反應(yīng)])。
低鈣血癥
魯達(dá)欣可能導(dǎo)致嚴(yán)重的有癥狀的低鈣血癥，且已有死亡病例報(bào)告。在開(kāi)始魯達(dá)欣治療
前應(yīng)糾正原先存在的低鈣血癥。整個(gè)魯達(dá)欣治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣水平，尤其是開(kāi)始治療
的最初數(shù)周內(nèi)，并且需給予鈣、鎂和維生素D。當(dāng)魯達(dá)欣與其他能降低血鈣水平的藥物
同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)更頻繁地監(jiān)測(cè)血鈣水平。建議患者在發(fā)生低鈣血癥癥狀時(shí)聯(lián)系醫(yī)療專
業(yè)人士(參見(jiàn)[禁忌]、[不良反應(yīng)])。
在既往臨床試驗(yàn)中觀察到，隨著腎功能損傷程度的升高，低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)也升高，
最常見(jiàn)于嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率小于30mL/min且/或接受透析)和鈣補(bǔ)充不足
/無(wú)鈣補(bǔ)充的患者。應(yīng)監(jiān)測(cè)血鈣水平以及鈣和維生素D的攝入(參見(jiàn)[禁忌]、[藥
代動(dòng)力學(xué)])。
頜骨壞死(ONJ)
接受地舒單抗治療的患者中已有頜骨壞死(ONJ)事件的報(bào)告,表現(xiàn)為頜骨疼痛、
骨髓炎、骨炎、骨侵蝕、牙或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍或牙齦糜爛。牙科手術(shù)后口
腔或頜部持續(xù)性疼痛或愈合緩慢也可能是ONJ的表現(xiàn)。在癌癥患者中開(kāi)展的臨床試驗(yàn)
中,藥物暴露時(shí)間更長(zhǎng)時(shí)ONJ的發(fā)生率升高(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。79％的ONJ患
者有拔樂(lè)史ao口腔衛(wèi)生不良或使用牙科器械等誘發(fā)因素。ONJ發(fā)生的其他危險(xiǎn)因素包
括免疫抑制療法、血管生成抑制劑治療、應(yīng)用全身性糖皮質(zhì)激素、糖尿病、牙齦感染。
與此類似，對(duì)于接受地舒單抗治療的發(fā)生ONJ的多發(fā)性骨髓瘤患者，58％曾有進(jìn)行侵
襲性牙科手術(shù)的易感因素。
在開(kāi)始魯達(dá)欣治療前以及魯達(dá)欣治療期間定期進(jìn)行口腔檢查，并給以適當(dāng)?shù)念A(yù)防性牙
科護(hù)理。告知患者保持良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣。魯達(dá)欣治療期間應(yīng)避免侵入性牙科手術(shù)。
如果必須進(jìn)行侵入性牙科手術(shù)，可考慮暫停魯達(dá)欣治療。目前暫無(wú)數(shù)據(jù)用以建議最佳的
治療中斷時(shí)間。
魯達(dá)欣治療期間疑似發(fā)生或發(fā)生ONJ的患者應(yīng)接受牙醫(yī)或口腔外科醫(yī)生的診斷治
療。在這些患者中,進(jìn)行大范圍的牙科手術(shù)治療ONJ可能會(huì)加重病情。主診的醫(yī)療專業(yè)人員的臨床判斷應(yīng)基于患者個(gè)體的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以此來(lái)指導(dǎo)其治療計(jì)劃。
外耳道骨壞死
在使用地舒單抗的患者中，有外耳道骨壞死的報(bào)道。可能的風(fēng)險(xiǎn)因素包括應(yīng)用激
素、化療、局部感染或創(chuàng)傷。當(dāng)使用魯達(dá)欣的患者出現(xiàn)包括慢性耳部感染在內(nèi)的耳部癥
狀時(shí)，應(yīng)考慮外耳道骨壞死的可能。
非典型股骨轉(zhuǎn)子下骨折和股骨干骨折
已有接受地舒單抗治療的患者發(fā)生非典型股骨骨折的報(bào)告(參見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中,接受地舒單抗120mg處理的患者發(fā)生非典型股骨骨折的報(bào)告不常
見(jiàn)，但風(fēng)險(xiǎn)隨著治療持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)會(huì)增加。已有治療期間和停止治療后最長(zhǎng)9個(gè)月
發(fā)生該不良事件的報(bào)告。股骨骨折可發(fā)生于股骨干從小轉(zhuǎn)子下方至股骨髁上方的任何
位置，方向?yàn)闄M向或短斜向，不伴有粉碎的證據(jù)。
發(fā)生非典型股骨骨折的區(qū)域通常并無(wú)外傷史或僅有微小創(chuàng)傷。骨折可能是雙側(cè)性，
許多患者在發(fā)生完全骨折的數(shù)周至數(shù)月前，報(bào)告了受影響區(qū)域的前驅(qū)疼痛，通常表現(xiàn)
為鈍痛、大腿疼痛。有報(bào)告指出，骨折發(fā)生時(shí)--些患者仍正在使用糖皮質(zhì)激素(例如
強(qiáng)的松)治療。
魯達(dá)欣治療期間，應(yīng)告知患者報(bào)告新發(fā)生的或不尋常的大腿、髖部或腹股溝區(qū)疼痛。
發(fā)生大腿或腹股溝區(qū)疼痛的患者應(yīng)懷疑發(fā)生非典型骨折，應(yīng)接受評(píng)價(jià)以排除不完全股
骨骨折發(fā)生非典型股骨骨折的患者也應(yīng)接受對(duì)側(cè)肢體骨折癥狀和體征的評(píng)價(jià)。基于
患者個(gè)體的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要時(shí)可考慮中斷魯達(dá)欣治療。
骨巨細(xì)胞瘤患者和骨骼正在生長(zhǎng)發(fā)育的患者終止治療后的高鈣血癥
已有臨床病例報(bào)告提示，接受地舒單抗治療的骨巨細(xì)胞瘤患者和骨骼處于生長(zhǎng)發(fā)
育階段的患者有出現(xiàn)需要住院治療且伴有急性腎損傷的具有顯著臨床意義的高鈣血
癥。報(bào)告的高鈣血癥發(fā)生于治療終止后的1年內(nèi)。因此，在停止治療后，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)患.
者的高鈣血癥的體征和癥狀，定期檢測(cè)血清鈣水平，重新評(píng)估患者補(bǔ)充鈣和維生素D
的必要性，并在臨床上給予適當(dāng)治療(參見(jiàn)[不良反應(yīng)]、[兒童用藥])。
治療終止后的多發(fā)性椎骨骨折(MVF)
已有終止地舒單抗治療后的多發(fā)性椎骨骨折(MVF)報(bào)告。伴有高風(fēng)險(xiǎn)MVF的
患者包括既往曾發(fā)生骨質(zhì)疏松癥或骨折的患者。.
當(dāng)終止魯達(dá)欣治療時(shí)，應(yīng)評(píng)價(jià)每位患者發(fā)生椎骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。
胚胎-胎兒毒性
根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果以及藥物的作用機(jī)制，孕婦使用魯達(dá)欣可能會(huì)對(duì)胎兒造成損害。
在開(kāi)始魯達(dá)欣治療之前應(yīng)評(píng)估具備生育力的女性的妊娠狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)告知妊娠女性和具備
生育力的女性在妊娠期間或懷孕前5個(gè)月暴露于魯達(dá)欣可能會(huì)導(dǎo)致胎兒損害。應(yīng)當(dāng)建議
具備生育力的女性在接受治療期間以及在最后一劑魯達(dá)欣后至少5個(gè)月內(nèi)使用有效的避
孕措施(參見(jiàn)[孕婦及哺乳期婦女用藥]、[藥理毒理])。
惡性腫瘤及進(jìn)展
骨巨細(xì)胞瘤中發(fā)生惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移進(jìn)展，是罕見(jiàn)卻已知的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行影
像學(xué)檢查，監(jiān)測(cè)是否有惡性腫瘤、新發(fā)透射性改變或骨溶解的征象。已有的臨床數(shù)據(jù)
未發(fā)現(xiàn)骨巨細(xì)胞瘤患者使用魯達(dá)欣會(huì)增加惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)。
腎功能損傷患者用藥
在各種水平的腎功能且不患有腫瘤的患者中開(kāi)展了2項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
在1項(xiàng)研究中，不同水平的腎功能(范圍從正常至需要透析的終末期腎病)患者
(N=55)接受了1次60mg地舒單抗皮下給藥。在第2項(xiàng)研究中，腎功能嚴(yán)重受損(肌
酐清除率低于30mL/min且/或接受透析)的患者(N=32)接受了2次120mg地舒單
抗皮下給藥。在2項(xiàng)研究中，觀察到隨著腎功能受損程度的升高，以及在鈣補(bǔ)充不足
/無(wú)鈣補(bǔ)充的情況下，低鈣血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也升高。在96％的患者中，低鈣血癥為輕度
至中度。應(yīng)省監(jiān)測(cè)鈣水平以及鈣和維生素D攝入情況(參見(jiàn)[不良反應(yīng)，藥代動(dòng)力學(xué))
【魯達(dá)欣孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果以及藥物的作用機(jī)制，孕婦使用魯達(dá)欣可能會(huì)對(duì)胎兒造成損害
(參見(jiàn)[藥理毒理])。地舒單抗用于孕婦的數(shù)據(jù)尚不足以排除或確定任何與藥物相
關(guān)的不良發(fā)育結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。
應(yīng)當(dāng)告知妊娠女性對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
尚不清楚適應(yīng)癥人群中重要出生缺陷和流產(chǎn)的背景發(fā)生率。在美國(guó)的普通人群中，
臨床已證實(shí)的妊娠中的重要出生缺陷和流產(chǎn)的估計(jì)背景發(fā)生率分別為2-4％和15-20％。
哺乳
尚不明確魯達(dá)欣是否影響泌乳、是否通過(guò)人乳汁分泌以及是否影響母乳喂養(yǎng)的兒童。
應(yīng)當(dāng)考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)發(fā)育和健康的益處，同時(shí)也應(yīng)從臨床角度考慮母體對(duì)魯達(dá)欣的治療
需求，還應(yīng)考慮魯達(dá)欣或母體基礎(chǔ)疾病可能對(duì)母乳喂養(yǎng)的兒童的任何潛在不良影響。
【魯達(dá)欣兒童用藥】
除骨骼成熟的青少年骨巨細(xì)胞瘤患者以外，尚未確定魯達(dá)欣用于兒童患者的安全性
和有效性。僅建議魯達(dá)欣用于骨骼成熟的青少年骨巨細(xì)胞瘤患者(參見(jiàn)[適應(yīng)癥])。
魯達(dá)欣治療可能會(huì)抑制生長(zhǎng)板開(kāi)放的兒童的骨骼生長(zhǎng)，并抑制牙齒萌出。
一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的地舒單抗試驗(yàn)招募了一-組由10例已達(dá)到骨骼成熟的青少年骨巨
細(xì)胞瘤患者(年齡13-17歲)組成的亞組;骨骼成熟定義為至少1個(gè)成熟長(zhǎng)骨(例如
肱骨骨骺生長(zhǎng)板閉合)且體重≥45kg(參見(jiàn)[適應(yīng)癥]、[臨床試驗(yàn)])。根據(jù)修訂
的實(shí)體腫瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)，使用回顧性獨(dú)立影像學(xué)緩解評(píng)估，6例可
評(píng)估的青少年患者中，共有2例(33％)達(dá)到客觀緩解。骨骼成熟的青少年和成人患
者中地舒單抗的不良反應(yīng)特征與有效性結(jié)果相似(參見(jiàn)[不良反應(yīng)][臨床試驗(yàn)])。
【魯達(dá)欣老年用藥】
在試驗(yàn)20050136、20050244和20050103中接受地舒單抗治療的所有患者(n==2841)
中，1271例(44％)>年齡在65歲或以上，473例(17％)年齡在75歲或以上。在試
驗(yàn)20090482中接受地舒單抗治療的859例患者中，387例患者(45％)年齡在65歲
或以上，141例(16％)年齡在75歲或以上。在相對(duì)年長(zhǎng)的人群和年齡相對(duì)年輕的人
群中未觀察到安全性或療效存在總體差異。
【魯達(dá)欣藥物相互作用】
尚未開(kāi)展正式的地舒單抗藥物相互作用研究。無(wú)證據(jù)表明，多種抗癌治療會(huì)影響
地舒單抗的全身暴露和藥效學(xué)作用。在既往曾接受或未曾接受靜脈雙膦酸鹽治療的患
者中，1和3個(gè)月時(shí)的血清地舒單抗?jié)舛纫约?個(gè)月時(shí)骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物uNTx/Cr(按肌
酐校正的尿N末端肽)的降低情況相似，且未受到合并化療和/或激素治療的影響。
【魯達(dá)欣藥物過(guò)量】
尚無(wú)魯達(dá)欣過(guò)量的經(jīng)驗(yàn)。
【魯達(dá)欣臨床試驗(yàn)】
以下信息來(lái)源于國(guó)外文獻(xiàn)
骨巨細(xì)胞瘤
2項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的試驗(yàn)(試驗(yàn)20062004[NCT00680992]和試驗(yàn)
20040215[NCT00396279])證實(shí)了地舒單抗用于成人或骨骼成熟的青少年骨巨細(xì)胞瘤
患者治療的安全性和有效性;這兩項(xiàng)研究招募了組織學(xué)確診的具有可測(cè)量病灶的骨巨
細(xì)胞瘤患者，且腫瘤為復(fù)發(fā)性，或無(wú)法切除，或計(jì)劃的手術(shù)切除很可能會(huì)造成嚴(yán)重功
能障礙。患者接受了120mg地舒單抗每4周一次皮下給藥，并在治療第1個(gè)周期第8
日和第15日接受了額外給藥。研究期間接受了手術(shù)的患者，在術(shù)后繼續(xù)接受了6劑
地舒單抗治療。
試驗(yàn)20040215是一項(xiàng)單臂的藥效學(xué)概念驗(yàn)證試驗(yàn)，在37例患有無(wú)法切除的或復(fù)
發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤成人患者中開(kāi)展。患者入選標(biāo)準(zhǔn)包括組織學(xué)確診的骨巨細(xì)胞瘤以及研
究入組前28天內(nèi)通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)或核磁共振成像(MRI)獲得了可測(cè)量
疾病的證據(jù)。試驗(yàn)20040215招募的患者在基線以及地舒單抗治療期間每個(gè)季度接受
骨巨細(xì)胞瘤CT或MRI評(píng)價(jià)。
試驗(yàn)20062004是之項(xiàng)來(lái)行隊(duì)列、概念驗(yàn)證和安全性試驗(yàn)，在282例患有組織學(xué)確
診的骨巨細(xì)胞瘤且有問(wèn)測(cè)量活性疾病證據(jù)的成人或骨骼成熟青少年患者中開(kāi)展。試驗(yàn)
20062004招募了10例年齡13-17歲的患者(請(qǐng)參見(jiàn)[兒童用藥])。患者進(jìn)入3個(gè)
隊(duì)列之一:隊(duì)處1.招募了170例患有手術(shù)無(wú)法挽救疾病的患者(例如骶骨或脊柱部位
疾病或肺轉(zhuǎn)移);隊(duì)列2招募了101例患可手術(shù)但研究者認(rèn)為計(jì)劃的手術(shù)很有可能導(dǎo)
致嚴(yán)重功能障礙(例如關(guān)節(jié)切除、截肢或半骨盆切除術(shù))的患者;隊(duì)列3招募了11
例既往曾參與試驗(yàn)20040215的患者。在治療醫(yī)師決定的時(shí)間間隔期，患者接受疾病
狀態(tài)影像學(xué)評(píng)估。
獨(dú)立審查委員會(huì)評(píng)價(jià)了試驗(yàn)20062004和試驗(yàn)20040215中招募并治療的187例基
線和至少1個(gè)基線后影像學(xué)評(píng)估可用的患者的客觀緩解(試驗(yàn)20040215招募的37例
患者中27例，試驗(yàn)20062004隊(duì)列1和2招募的270例患者中160例)。主要有效性
結(jié)局指標(biāo)為根據(jù)修訂的實(shí)體腫瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)確定的客觀緩解率。
總客觀緩解率(RECIST1.1)為25％(95％CI:19,32)。所有緩解均為部分緩解。
估計(jì)的中位至緩解時(shí)間為3個(gè)月。在47例達(dá)到客觀緩解的患者中，中位隨訪時(shí)間為20個(gè)月(范圍:2至44個(gè)月)，51％(24/47)緩解持續(xù)時(shí)間至少為8個(gè)月。3例患者
在達(dá)到客觀進(jìn)展后發(fā)生了疾病進(jìn)展。
【魯達(dá)欣藥理毒理】
藥理作用
地舒單抗可與核因子-KB受體活化因子配體(RANKL)結(jié)合。RANKL是一種對(duì)
破骨細(xì)胞的形成、功能和存活發(fā)揮關(guān)鍵作用的跨膜或可溶性蛋白。破骨細(xì)胞在體內(nèi)負(fù)
責(zé)骨吸收，調(diào)節(jié)骨鈣釋放。RANKL刺激破骨細(xì)胞活性升高，可介導(dǎo)實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移
中的骨骼病變。骨巨細(xì)胞瘤由表達(dá)RANKL的基質(zhì)細(xì)胞及表達(dá)RANK受體的破骨細(xì)胞
樣巨細(xì)胞組成，RANK受體信號(hào)傳導(dǎo)可引起骨質(zhì)溶解和腫瘤生長(zhǎng)。地舒單抗能夠阻斷
RANKL激活破骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞前體和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表面的受體RANK，通過(guò)
抑制RANKL的活性，從而抑制破骨細(xì)胞的骨吸收。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性
30~48月齡食蟹猴(相當(dāng)于人類青少年)皮下注射地舒單抗1、10、50mg/kg,每
4周1次，連續(xù);12個(gè)月，在10、50mg/kg劑量下，食蟹猴股骨、脛骨、胸骨出現(xiàn)藥物
相關(guān)性改變，包括骨骺生長(zhǎng)板增大、該區(qū)域軟骨破裂降低,破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞減少。
50mgkg劑量下未見(jiàn)對(duì)雄性動(dòng)物生育力的明顯影響。各劑量組動(dòng)物均檢測(cè)到高比例的
陽(yáng)性抗藥抗體，導(dǎo)致藥物清除率升高、藥理活性下降，未見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積。該試驗(yàn)
NOAEL值為50mgkg,(按mg/kg計(jì)算，相當(dāng)于人體推薦劑量120mg的25倍)。
遺傳毒性
尚未開(kāi)展地舒單抗的遺傳毒性試驗(yàn)。
生殖毒性
雌性食蟹猴自交配前兩個(gè)月經(jīng)周期至交配后20天，每周1次，連續(xù)皮下注射地
舒單抗最高達(dá)12.5mg/kg(按mg/kg計(jì)算，相當(dāng)于人體推薦劑量的6.5倍)，未見(jiàn)對(duì)雌
性動(dòng)物生育力的不良影響。
食蟹猴自妊娠20至50日，每周1次連續(xù)皮下注射地舒單抗2.5、5、12.5mg/kg,
未引起母體毒性、發(fā)育毒性或致畸性作用。
食蟹猴自妊娠208至分娩,每月1次皮下注射地舒單抗50mg/kg(按mg/kg計(jì)算，
相當(dāng)于人體推薦劑量的25倍)，可見(jiàn)妊娠期流產(chǎn)、死胎、產(chǎn)后死亡率升高，幼仔生
長(zhǎng)緩慢，腋窩、腹股溝、下頜及腸系膜淋巴結(jié)缺失，骨骼生長(zhǎng)異常、骨強(qiáng)度降低、造血功能下降、牙齒發(fā)育不良、牙齒排列不齊。從出生至1月齡，幼仔體內(nèi)可檢測(cè)到地
舒單抗，濃度為母體水平的22--621％。幼仔從出生至6月齡恢復(fù)期時(shí)，骨質(zhì)及骨骼強(qiáng)
度可恢復(fù)正常，對(duì)牙齒萌出未見(jiàn)不良影響，但仍存在牙齒發(fā)育不良及髓外造血;腋窩
和腹股溝淋巴結(jié)仍缺失，下頜及腸系膜淋巴結(jié)可見(jiàn)，但體積小;在恢復(fù)期1只動(dòng)物中，
觀察到多種組織的微小至中度礦化。分娩前未見(jiàn)對(duì)母體的損害，分娩期間母體的不良
反應(yīng)發(fā)生不頻繁。產(chǎn)后14天(距最后給藥日1個(gè)月)母體乳汁中可檢測(cè)到地舒單抗,
乳汁/母體血清比為0.48％。母體乳腺發(fā)育正常。由于該試驗(yàn)僅50mg/kg單一劑量，因
此未確定胎仔NOAEL值。在子宮內(nèi)暴露于地舒單抗的雌性幼仔，在6月齡時(shí)乳腺病
理學(xué)檢查未見(jiàn)異常，但對(duì)幼仔發(fā)育及泌乳未進(jìn)行充分評(píng)估。
致癌性
尚未在動(dòng)物中開(kāi)展地舒單抗的長(zhǎng)期致癌性研究。
【魯達(dá)欣藥代動(dòng)力學(xué)】
以下信息來(lái)源于國(guó)外文獻(xiàn)
地舒單抗尚無(wú)中國(guó)人群藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，以下信息來(lái)源于國(guó)外人群研究數(shù)據(jù)。
皮下給藥后的生物利用度為62％。在劑量低于60mg時(shí)地舒單抗表現(xiàn)出非線性藥
代動(dòng)力學(xué)，但在更高劑量下地舒單抗暴露呈大致的劑量比例性升高。
120ing每4周1次皮下多次給藥后，觀察到血清地舒單抗?jié)舛劝l(fā)生了高達(dá)2.8倍
的累積>6個(gè)月時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。6個(gè)月時(shí)平均(標(biāo)準(zhǔn)差)血清穩(wěn)態(tài)谷濃度為20.5(+13.5)
mcg/mD&平均消除半衰期為28天。
在接受每4周1次120mg地舒單抗的初診多發(fā)性骨髓瘤患者中,地舒單抗?jié)舛仍?br/>第6月時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在骨巨細(xì)胞瘤患者中，120mg每4周1次皮下給藥并在治療第1
個(gè)月的第8日和第15日額外給予120mg后，第8日、第15日以及第1次給藥1個(gè)月
后的平均(標(biāo)準(zhǔn)差)血清谷濃度分別為19.0(XxX24.1)、31.6(XxX27.3)和36.4(XxX20.6)
mcg/mL。開(kāi)始治療3個(gè)月后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，平均血清谷濃度為23.4(XxX12.1)mcg/mL.
特殊人群
體重:進(jìn)行了一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析來(lái)評(píng)價(jià)人口學(xué)特征的影響。地舒單抗清除
率和表觀分布容積與體重成比例。45kg和120kg受試者接受120mg每4周1次多次
皮下給藥后的穩(wěn)態(tài)暴露分別比典型66kg受試者高48％和低46％。
年齡、性別與種族:地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡、性別和種族的影響。
兒童:尚未對(duì)地舒單抗用于兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
肝功能受損:尚未開(kāi)展臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)肝功能受損對(duì)地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
腎功能受損:在87例腎功能不同程度受損的患者中(包括接受透析的患者)開(kāi)
展的臨床試驗(yàn)中,腎功能受損程度對(duì)地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)無(wú)影響(參見(jiàn)[注
意事項(xiàng)])。
【魯達(dá)欣貯藏】
2~8℃避光保存和運(yùn)輸，避免凍結(jié)，避免劇烈振蕩。
【魯達(dá)欣包裝】
中硼硅玻璃管制注射劑瓶包裝，1瓶/小盒。
【魯達(dá)欣有效期】
24個(gè)月
【魯達(dá)欣執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBS00262024
【魯達(dá)欣批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字S20240016
【魯達(dá)欣藥品上市許可持有人】
名稱齊魯制藥有限公司
注冊(cè)地址二山東省濟(jì)南市高新區(qū)新濼大街317號(hào)
【魯達(dá)欣生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:齊魯制藥有限公司