百濟新特藥房提供阿那曲唑片(瑞寧得)說明書，讓您了解阿那曲唑片(瑞寧得)副作用、阿那曲唑片(瑞寧得)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，阿那曲唑片(瑞寧得)說明書如下:

【瑞寧得藥品名稱】
通用名稱:阿那曲唑片
英文名稱:AnastrozoleTablets
商品名稱:瑞寧得/ARIMIDEX
【瑞寧得成分】
化學(xué)名稱：2，2‘-[5-(1H-1，2，4-三吡咯－1-基－甲基)－1，3-亞苯基]雙(2－甲基丙腈)
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C17H19N5
分子量：293.4
【瑞寧得性狀】
瑞寧得為白色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。
【瑞寧得適應(yīng)癥】
適用于絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌的治療。對雌激素受體陰性的病人，若其對他莫昔芬呈現(xiàn)陽性的臨床反應(yīng)，可考慮使用瑞寧得。
適用于絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。
適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經(jīng)后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。

【瑞寧得規(guī)格】
1mg
【瑞寧得用法用量】
成人(包括老年人)：口服，每日一次，每次1片。
兒童：本藥不推薦兒童服用(見“藥理作用”“藥代動力學(xué)”節(jié))。。
腎功能損害：輕度至中度腎功能損害患者不用調(diào)整劑量。
肝功能損害：輕度肝功能損害患者不用調(diào)整劑量。
對于早期乳腺癌，推薦的療程為5年。
【瑞寧得不良反應(yīng)】
除另有說明外，以下不良事件發(fā)生頻率是根據(jù)對9366名可手術(shù)乳腺癌絕經(jīng)后女性患者治療5年開展的一項大型III期研究(ATAC研究）報告的不良事件數(shù)目計算。


由于瑞寧得降低了循環(huán)中雌激素的水平，故有可能導(dǎo)致骨密度下降，使部份患者骨折的風(fēng)險增加。

在ATAC試驗中出現(xiàn)的不良事件
用于安全性評估的輔助治療的中位治療時間，阿那曲唑1mg組和他莫昔芬20mg組分別為59.8個月和59.6個月。
下表列出了在各治療組治療期間或治療結(jié)束后14天內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)生率至少為5％的不良事件。
在各治療組治療期間或治療結(jié)束后14天內(nèi)出現(xiàn)的發(fā)生率至少為5％的不良事件

N=接受治療的患者數(shù)。
*一名患者可能有多于一個的不良事件，包括在同一身體系統(tǒng)有多于一個的不良事件
↑陰道出血未進行進一步診斷
下表列出了在ATAC試驗中，治療期間或治療結(jié)束后14天內(nèi)患者報告的事先定義的不良事件（無論是否有因果關(guān)系）的發(fā)生率。

在68個月的中位隨訪期之后，阿那曲唑組和他莫昔芬組骨折發(fā)生率分別為22/1000患者年和15/1000患者年。阿那曲唑組觀察到的骨折率與相應(yīng)年齡絕經(jīng)人群中報告的范圍相似。尚無法確定，在ATAC試驗中阿那曲唑組患者觀察到的骨折和骨質(zhì)疏松發(fā)生率是否反映了他莫昔芬具有保護作用，或阿那曲唑有特別的作用，或兩者皆是。
阿那曲唑組骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為10.5％，他莫昔芬組為7.3％。
疑似不良反應(yīng)報告
藥品獲批后上報疑似不良反應(yīng)非常重要。它可以持續(xù)監(jiān)控藥品的利益/風(fēng)險平衡。藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當通過國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)及時上報所有疑似不良反應(yīng)。

【瑞寧得禁忌】
瑞寧得禁用于以下情況：
?絕經(jīng)前婦女；
?懷孕或哺乳期婦女；
?嚴重腎功能損害的病人(肌酐清除率小于30ml/min)；
?中到重度肝病患者；
?已知對阿那曲唑或任何組份過敏的患者；
其它含有雌激素的療法可降低瑞寧得之藥理作用，所以禁止與瑞寧得配伍使用。
合并使用他莫昔芬治療（見“藥物相互作用”節(jié)）。
【瑞寧得注意事項】
尚未在兒童中確定瑞寧得的安全性和有效性，因此瑞寧得不推薦用于兒童(見“兒童用藥”“藥代動力學(xué)”節(jié))。
對于激素狀態(tài)有懷疑的患者，應(yīng)通過生化檢查的方法確定是否絕經(jīng)(自然絕經(jīng)或人工絕經(jīng))。
對中度到重度肝功能損害病人或重度腎功能損害的病人(肌酐清除率小于30ml/min)，尚無支持瑞寧得安全應(yīng)用的資料。
由于瑞寧得降低了循環(huán)中雌激素的水平，故有可能導(dǎo)致骨密度下降并可能伴有骨折風(fēng)險增加。雙磷酸鹽的使用可能阻止由阿那曲唑引起的絕經(jīng)后婦女的骨密度進一步下降，可考慮使用。伴有骨質(zhì)疏松或潛在的骨質(zhì)疏松風(fēng)險的婦女，應(yīng)當在治療開始以及其后定期的進行正規(guī)的骨密度檢查，如DEXA掃描。應(yīng)當在適當?shù)臅r間開始骨質(zhì)疏松的治療或預(yù)防，并進行仔細的監(jiān)測。
瑞寧得含乳糖�；加邪肴樘遣荒褪馨Y、原發(fā)性腸乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良遺傳疾病的患者不應(yīng)服用瑞寧得。
在ATAC試驗中，與接受他莫昔芬治療的患者相比，有更多接受阿那曲唑治療的患者報告血清膽固醇升高(阿那曲唑治療組為9％和他莫昔芬治療組為3.5％)。
在ATAC試驗中，原先存在心臟疾病的婦女，觀察到缺血性心血管事件的發(fā)生率增加(阿那曲唑組17％，他莫昔芬組10％)。因此，既往存在缺血性心臟疾病的患者需權(quán)衡風(fēng)險獲益后使用阿那曲唑。
運動員慎用。
對駕駛和機械操作能力的影響
瑞寧得不太可能影響病人駕駛和機械操作能力，但曾有乏力和嗜睡的報告，在上述癥狀持續(xù)出現(xiàn)于駕車和操作機械時，應(yīng)特別注意。
【瑞寧得孕婦及哺乳期婦女用藥】
瑞寧得禁用于孕婦或哺乳期婦女。
【瑞寧得兒童用藥】
尚未在兒童中確定瑞寧得的安全性和有效性，因此瑞寧得不推薦用于兒童。
已在兒科患者中開展了三項臨床試驗(兩項在患有男子女性型乳房的青春期男孩中進行，一項在患有麥-奧二氏綜合征的女孩中進行)。
男子女性型乳房研究
試驗0006是在82名男子女性型乳房持續(xù)時間為12個月以上的青春期男孩(年齡為11至18歲，包括11歲和18歲)中開展的一項隨機、雙盲、多中心研究，阿那曲唑1mg/天或每天一次安慰劑治療達6個月。在治療6個月后，阿那曲唑1mg治療組與安慰劑組受試者乳房總體積下降50％或以上的患者數(shù)目無顯著差異。
試驗001是在36名男子女性型乳房持續(xù)時間低于12個月的青春期男孩中開展的一項阿那曲唑1mg/天開放、多劑量藥代動力學(xué)研究。次要目的是評價在第1天至研究治療6個月后計算的雙側(cè)乳房的男子女性乳房體積自基線的下降至少為50％的患者的比例以及患者的耐受性和安全性。
在本研究中選擇的25名男孩的一個藥效學(xué)亞組研究，目的是探索阿那曲唑潛在的受益。發(fā)現(xiàn)55.6％(通過超聲測定)和77.8％(通過測徑器測定)的男孩在6個月時的乳房總體積下降50％或以上(僅觀察性數(shù)據(jù)，未對上述結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析)。
麥-奧二氐綜合征研究
試驗0046是在28名患有麥-奧二氏綜合征(MAS)的女孩(年齡為2歲≤10歲)中開展的一項阿那曲唑國際多中心、開放性、探索性試驗。首要終點是評價麥-奧二氏綜合征患者使用阿那曲唑1mg/天的安全性和有效性。研究治療的療效基于符合預(yù)先規(guī)定的與陰道出血、骨齡和生長速度相關(guān)的標準的患者比例。
給予治療時，未見陰道出血日的頻率出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的改變。坦納期(Tannerstage)、卵巢平均體積或子宮平均體積未出現(xiàn)具有臨床意義的改變。與基線時的骨齡增長速率相比，給予治療時，未見骨齡增長速率出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的改變。從治療前及第0個月至第12個月以及治療前至第2個六個月(第7個月至第12個月)，生長速率(cm/年)顯著下降(p<0.05)。在基線時存在陰道出血的患者中，治療時28％患者出血日頻率下降超過50％;40％的患者出現(xiàn)6個月以上的出血停止；12％的患者出現(xiàn)12個月以上的出血停止。
對18歲以下兒童的不良事件的整體評價未顯示任何安全性或耐受性顧慮。
【瑞寧得老年用藥】
參見用法用量。
【瑞寧得藥物相互作用】
安替比林和西咪替丁藥物臨床相互作用的研究表明：瑞寧得同其他藥物合用時不易引起由細胞色素P－450所介導(dǎo)的藥物相互作用。
對臨床試驗安全性數(shù)據(jù)進行回顧，未發(fā)現(xiàn)瑞寧得同其他臨床常用藥物之間有明顯的相互作用。與雙膦酸鹽藥物沒有臨床顯著相互作用(見“臨床試驗”節(jié))。
含有雌激素的療法可降低瑞寧得之藥理作用，故不宜同瑞寧得合用。
他莫昔芬可能降低瑞寧得的藥理作用，故不應(yīng)同瑞寧得合用。
【瑞寧得藥物過量】
目前在意外藥物過量方面的經(jīng)驗有限。動物試驗證明阿那曲唑的急性毒性很低。臨床研究中也進行了不同劑量的研究：在健康男性志愿者中單次劑量達60mg，絕經(jīng)后晚期乳腺癌婦女每日達10mg時仍然可被良好耐受。未得到產(chǎn)生有危及生命癥狀的單一劑量。瑞寧得藥物過量無專門解救藥，治療只能對癥處理。
在處理藥物過量時應(yīng)考慮到同時應(yīng)用了多種藥物的可能性。
若病人清醒則可以進行催吐。因瑞寧得蛋白結(jié)合率較低，故透析可以奏效。應(yīng)給予一般的支持性監(jiān)護包括密切觀察病人并監(jiān)測其生命體征。
【瑞寧得臨床試驗】
以下數(shù)據(jù)均來自國外研究。
在一項大型的Ⅲ期臨床研究(ATAC)中，對9366名可進行手術(shù)治療的絕經(jīng)后乳腺癌婦女進行5年治療的研究，結(jié)果顯示阿那曲唑與他莫昔芬相比，在無病生存上具有統(tǒng)計學(xué)意義的優(yōu)勢；對激素受體陽性的患者群進行前瞻性分析發(fā)現(xiàn)，阿那曲唑與他莫昔芬相比，在無病生存上觀察到了更大幅度的受益；在出現(xiàn)復(fù)發(fā)時間上，阿那曲唑與他莫昔芬相比，具有統(tǒng)計學(xué)意義的優(yōu)勢，兩者差值幅度在意向治療人群(ITT)和激素受體陽性人群中要比無病生存的差值更大；在出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)時間上，阿那曲唑與他莫昔芬相比，具有統(tǒng)計學(xué)意義的優(yōu)勢；阿那曲唑與他莫昔芬相比，對側(cè)乳腺癌發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)意義的降低；經(jīng)過5年的治療，阿那曲唑在總體生存上至少與他莫昔芬同樣有效。然而，由于死亡率較低，仍需進一步隨訪以準確確定阿那曲唑相對于他莫昔芬的長期生存情況。對于ATAC研究中經(jīng)過5年治療的患者來講，68個月的中位隨訪時間還不足以比較阿那曲唑相對于他莫昔芬治療后的長期效果(見下表)。
ATAC終點總結(jié)：5年治療完成時分析
a無疾病生存，疾病包括所有復(fù)發(fā)事件，定義為首次出現(xiàn)局部區(qū)域性復(fù)發(fā)，對側(cè)新發(fā)乳腺癌，遠處復(fù)發(fā)或死亡(任何原因引起的)
b無遠處疾病生存，遠處疾病定義為首次出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)或死亡(任何原因引起的)
c出現(xiàn)復(fù)發(fā)時間，復(fù)發(fā)定義為首次出現(xiàn)局部區(qū)域性復(fù)發(fā)，對側(cè)新發(fā)乳腺癌，遠處復(fù)發(fā)或由乳腺癌造成的死亡
d出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)時間，遠處復(fù)發(fā)定義為首次出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)或由乳腺癌造成的死亡
e死亡患者數(shù)(％)
在2579名接受手術(shù)進行或未進行放療但未化療的絕經(jīng)后激素受體陽性的早期乳腺癌患者的Ⅲ期臨床研究(ABCSG8)中，用他莫昔芬輔助治療2年后轉(zhuǎn)換至阿那曲唑組與繼續(xù)使用他莫昔芬組相比，在24個月的中位隨訪期后，在無病生存上有統(tǒng)計學(xué)意義的優(yōu)勢。
出現(xiàn)復(fù)發(fā)時間，局部或遠處復(fù)發(fā)時間和出現(xiàn)遠處復(fù)發(fā)時間結(jié)果與無病生存的結(jié)果一致，都證實了阿那曲唑組的統(tǒng)計學(xué)意義的優(yōu)勢。對側(cè)原發(fā)乳房癌的發(fā)生率在兩組均非常低，但在阿那曲唑組的事件數(shù)和頻率更低。兩個治療組的總體生存率類似。
ABCSG8試驗終點和結(jié)果總結(jié)
應(yīng)用阿那曲唑聯(lián)合雙膦酸鹽利塞膦酸鹽的研究(SABRE)
骨礦物質(zhì)密度(BMD)
在Ⅲ期/Ⅳ期SABRE研究中，根據(jù)存在的脆性骨折的風(fēng)險，將234名計劃應(yīng)用劑量為1mg/天的阿那曲唑治療的激素受體陽性、早期乳腺癌絕經(jīng)后女性患者分為低風(fēng)險組、中風(fēng)險組和高風(fēng)險組。主要的療效參數(shù)為應(yīng)用DEXA掃描進行的腰椎骨密度分析。所有患者均給予維生素D和鈣治療。低風(fēng)險組的患者僅給予阿那曲唑(n=42)，中風(fēng)險組患者隨機給予阿那曲唑加每周一次35mg利塞膦酸鹽(n=77)或阿那曲唑加安慰劑(n=77)，高風(fēng)險組患者給予阿那曲唑加每周一次35mg利塞膦酸鹽(n=38)。主要終點是在12個月時腰椎骨密度自基線的改變。
12個月時的主要分析已證明，在應(yīng)用劑量為1mg/天的阿那曲唑聯(lián)合每周一次35mg利塞膦酸鹽進行治療時，已存在中度至高風(fēng)險脆性骨折患者的骨密度(通過應(yīng)用DEXA掃描對腰椎骨礦物質(zhì)密度進行評價)未出現(xiàn)下降。另外，僅給予劑量為1mg/天阿那曲唑的低風(fēng)險組患者出現(xiàn)的BMD下降無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果也在次要療效變量，即在12個月時髖骨總體BMD自基線的改變得到了反映。
本研究提供了以下證據(jù)，即在控制計劃應(yīng)用阿那曲唑治療的早期乳腺癌絕經(jīng)后女性可能出現(xiàn)的骨礦物質(zhì)丟失時，應(yīng)考慮使用雙膦酸鹽類藥物。
脂類
在SABRE研究中，應(yīng)用阿那曲唑加利塞膦酸鹽治療對血漿脂質(zhì)存在中和作用。
【瑞寧得藥理毒理】
藥理作用：
阿那曲唑是一種選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，可明顯降低血清雌二醇濃度.而且不會對腎上腺皮質(zhì)激素或醛固酮的生成產(chǎn)生明顯影響。絕經(jīng)后婦女雌二醇的主要來源為：雄烯二酮在外周組織中的芳香化酶復(fù)合物的作用下轉(zhuǎn)化為雌酮，雌酮隨后轉(zhuǎn)化為雌二醇。減少循環(huán)中的雌二醇水平證明有利于乳腺癌治療。
對雌二醇的影響
采用推薦的日劑量治療時，即1mg阿那曲唑，24小時內(nèi)雌二醇水平大約降低70％，用藥14天后大約降低80％。停止每曰給予阿那曲唑1mg之后，對血清雌二醇的抑制作用持續(xù)存在，可維持6天。
對皮質(zhì)類固醇的影晌
在ACTH激發(fā)試驗之前或之后進行測定，瑞寧得每日用量達10mg仍不影響皮質(zhì)醇或醛固酮的分泌。因此服用瑞寧得時無需補充皮質(zhì)激素。
對其他內(nèi)分泌激素的影響
瑞寧得沒有孕激素樣、雄激素樣及雌激素樣活性。
如同所有治療決定一樣，乳腺癌婦女及其醫(yī)師應(yīng)評估治療的相對獲益和風(fēng)險。
當瑞寧得與他莫昔芬聯(lián)合使用時，無論激素受體狀態(tài)如何，其療效和安全性與單獨使用他莫昔芬相似。其確切的機制尚不清楚，但不認為是瑞寧得降低了抑制雌二醇的程度所引起的。
毒理研究：
急性毒性
在對嚙齒類動物進行的急性毒性試驗中，阿那曲唑的半數(shù)致死量為口服大于100mg/kg/天、腹腔注射大于50mg/kg/天。狗的半數(shù)致死量為口服阿那曲唑大于45mg/kg/天。
長期毒性
使用大鼠和狗進行多次給藥毒性試驗，未建立阿那曲唑無作用劑量水平，在小劑量組(1mg/公斤/日)和中劑量組(狗3mg/公斤/日，大鼠5mg/公斤/日)下所觀察到的反應(yīng)則同化合物本身的藥理作用或阿那曲唑酶誘導(dǎo)的特性相關(guān)，未有明顯毒性作用或變性改變。
致突變試驗
用阿那曲唑進行遺傳毒性研究證明其非誘變劑或分裂劑。
生殖毒性
雌性大鼠口服阿那曲唑1mg/kg/天時有高的不育率，0.02mg/kg/天時胚胎植入前失敗率增加。這些作用均發(fā)生在對應(yīng)的臨床應(yīng)用劑量時。對人類的作用不能排除。這些作用和該化合物的藥理學(xué)作用有關(guān)，停藥5周后可完全逆轉(zhuǎn)。
妊娠大鼠和家兔口服給予阿那曲唑，最高分別達1.0和0.2mg/kg/天，未發(fā)現(xiàn)致畸作用，所觀察到的這些現(xiàn)象(大鼠胎盤增大，家兔流產(chǎn))和該化合物的藥理學(xué)作用有關(guān)。
大鼠給予阿那曲唑0.02mg/kg/天或以上劑量時（從懷孕后17天至分娩后22天的大鼠）其子代的存活率下降，這些現(xiàn)象和該化合物對分娩的藥理學(xué)作用有關(guān)。對母代大鼠給予阿那曲唑治療未見對第一代子代行為或生殖機能有副作用。
致癌試驗
對大鼠進行為期2年的腫瘤形成研究結(jié)果表明，僅在高劑量阿那曲唑（25mg/kg/天）時雌性肝臟腫瘤和子宮基質(zhì)息肉及雄性甲狀腺瘤的發(fā)生率有增加。引起此類改變的劑量是人用治療劑量的100倍，因此認為與阿那曲唑的治療沒有臨床相關(guān)性。
對小鼠進行為期2年的腫瘤形成研究結(jié)果表明，可誘發(fā)良性卵巢腫瘤和淋巴網(wǎng)狀腫瘤發(fā)生率的紊亂（雌性組織細胞腫瘤減少和淋巴瘤引起的死亡增多）。此類改變被認為是芳香化酶抑制劑對小鼠的特殊作用，因此認為與阿那曲唑的治療沒有臨床相關(guān)性。

【瑞寧得藥代動力學(xué)】
阿那曲唑的吸收較快，血漿最大濃度通常出現(xiàn)在服藥以后2小時內(nèi)（禁食條件下）。
阿那曲唑清除較慢，血漿清除半衰期為40-50小時，食物輕度影響吸收速度，但不影響吸收程度。當每日一次頓服瑞寧得片劑時，食物對藥物吸收速度輕微的影響不致影響血漿穩(wěn)態(tài)濃度。服用七天以后血漿濃度可達穩(wěn)態(tài)濃度的90～95％，沒有證據(jù)表明阿那曲唑的藥代動力學(xué)參數(shù)是時間或劑量依賴性的。
絕經(jīng)后婦女的年齡不影響瑞寧得的藥代動力學(xué)。
兒童中尚未進行該藥的藥代動力學(xué)研究。在患有青春期男子女性型乳房的男孩中，阿那曲唑快速吸收，廣泛分布，并緩慢消除，消除半衰期約為2天。阿那曲唑在女孩體內(nèi)廣泛分布，并緩慢消除，消除清除半衰期約為0.8天。阿那曲唑的血漿蛋白結(jié)合率僅為40％。性別和體表面積均影響口服清除率(CL/F)和中央式的表觀容積(V/F)。比較阿那曲唑在男孩和女孩的藥代動力學(xué)，得出女孩平均CL/F和V/F較男孩分別低約30％和40％。
瑞寧得在絕經(jīng)后婦女體內(nèi)廣泛代謝，服藥后72小時內(nèi)只有少于10％的劑量以原形從尿中排出。代謝過程包括N-去烷基、羥化和葡萄糖醛酸化。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿排出，血漿中主要代謝產(chǎn)物三唑并不抑制芳香化酶活性。
穩(wěn)定性肝硬化和腎功能損害的病人口服該藥的表觀清除率在健康志愿者的觀測值范圍之內(nèi)。


【瑞寧得貯藏】
不超過30℃保存。
【瑞寧得包裝】
PVC水泡膜，14片/板，1板/盒。
【瑞寧得有效期】
60個月
【瑞寧得執(zhí)行標準】
JX20070218
【瑞寧得批準文號】
國藥準字HJ20140691
【瑞寧得生產(chǎn)企業(yè)】
AstraZenecaPharmaceuticalsLP
【瑞寧得上市許可持有人】
AstraZenecaUKLimited