百濟(jì)新特藥房提供左乙拉西坦口服溶液(開(kāi)浦蘭)說(shuō)明書，讓您了解左乙拉西坦口服溶液(開(kāi)浦蘭)副作用、左乙拉西坦口服溶液(開(kāi)浦蘭)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，左乙拉西坦口服溶液(開(kāi)浦蘭)說(shuō)明書如下:

【開(kāi)浦蘭藥品名稱】

通用名稱:左乙拉西坦口服溶液

英文名稱:Keppra（LevetiracetamOralSolution）

商品名稱:開(kāi)浦蘭


【開(kāi)浦蘭成份】



開(kāi)浦蘭的活性成份為左乙拉西坦，其化學(xué)名稱為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

圖片描述

分子式：C8H14N2O2

分子量：170.21

【開(kāi)浦蘭性狀】
開(kāi)浦蘭為無(wú)色或幾乎無(wú)色的澄清溶液

【開(kāi)浦蘭適應(yīng)癥】


用于成人、兒童及一個(gè)月以上嬰幼兒癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療。

【開(kāi)浦蘭規(guī)格】
10％

【開(kāi)浦蘭用法用量】

左乙拉西坦口服溶液可以兌水稀釋服用，并且服用不受進(jìn)食影響。市售包裝的口服溶液中配有帶有刻度的口服取藥器及其使用說(shuō)明。每日服用劑量分2次等量服用。

成人（≥18歲）和青少年（12歲～17歲）體重50kg或以上:

起始治療劑量為每次500mg,每日2次。此劑量可以在治療的第一天開(kāi)始服用。

根據(jù)臨床效果及耐受性,劑量可增加至每次1500mg,每日2次。應(yīng)每2～4周做一次劑量的調(diào)整，調(diào)整幅度500mg/次（即調(diào)整幅度1000mg/日）。

老年人(≥65歲):

根據(jù)腎功能狀況，調(diào)整劑量(詳見(jiàn)下文有關(guān)腎功能損害患者的描述)。

兒科

醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的年齡、體重和給藥劑量選擇合適的藥物制劑和劑量。

6～23個(gè)月的嬰幼兒、2～11歲的兒童和青少年（12～17歲）體重<50kg:

起始治療劑量是10mg/kg，每日2次。

根據(jù)臨床效果及耐受性，劑量可以增加至30mg/kg，每日2次。劑量變化應(yīng)以每2周增加或減少10mg/kg,每日2次。應(yīng)盡量使用最低有效劑量。兒童體重≥50kg,劑量和成人一致。

6個(gè)月以上嬰幼兒、兒童和青少年的推薦劑量：

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1～6個(gè)月的嬰幼兒：

初始治療劑量7mg/kg，每日2次。

根據(jù)臨床效果及耐受性，劑量可以增加至21mg/kg每日2次。劑量變化應(yīng)以每2周增加或減少7mg/kg，每日2次。應(yīng)盡量使用最低有效劑量。嬰幼兒推薦左乙拉西坦口服溶液（100mg/ml）作為起始治療。

1～6個(gè)月嬰幼兒患者的推薦劑量：

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150ml包裝規(guī)格，附有帶刻度的3ml口服取藥器，取藥器最高可吸取至300mg的左乙拉西坦（相當(dāng)于3ml），取藥器的每個(gè)刻度為10mg,即0.1ml。

150ml包裝規(guī)格，附有帶刻度的1ml口服取藥器，取藥器最高可吸取至100mg的左乙拉西坦（相當(dāng)于1ml），取藥器的每個(gè)刻度為5mg,即0.05ml。

300ml包裝規(guī)格，附有帶刻度的10ml口服取藥器，取藥器最高可吸取至1000mg的左乙拉西坦（相當(dāng)于10ml），取藥器的每個(gè)刻度為25mg，即0.25ml。

腎功能損害的患者

日劑量需根據(jù)個(gè)體腎功能狀況進(jìn)行調(diào)整。

成人腎功能損害患者，根據(jù)腎功能狀況，按下表中不同肌酐清除率(CLcr)ml/min調(diào)整日服用劑量。肌酐清除率(CLcr)ml/min通過(guò)檢測(cè)血清中肌酐（mg/dl）值用下述公式獲得：

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CLcr根據(jù)人體體表面積BSA進(jìn)行調(diào)整：

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成人劑量根據(jù)患者的腎功能狀況進(jìn)行調(diào)整

圖片描述
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兒童腎功能損害患者應(yīng)根據(jù)腎功能狀態(tài)調(diào)整劑量，因?yàn)樽笠依�西坦的清除與腎功能有關(guān)。均基于成人腎功能損害患者的研究。

肌酐清除率CLcr（ml/min/1.73m2）通過(guò)檢測(cè)血清中肌酐（mg/dl）值估計(jì)，青少年、兒童和嬰幼兒患者的肌酐清除率可由下述公式獲得：

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ks=0.45(足月嬰兒至1歲);
ks＝0.55（13歲以下兒童和女性青少年）；
ks＝0.7（男性青少年）

針對(duì)嬰幼兒、兒童和體重低于50公斤青少年患者的腎功能損害狀況進(jìn)行劑量調(diào)整

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肝病患者

對(duì)于輕度和中度肝功能損害的患者，無(wú)需調(diào)整給藥劑量。嚴(yán)重肝損的患者，通過(guò)肌酐清除率可能會(huì)低估腎功能損害的程度，所以，如果患者的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m2，日劑量應(yīng)減半。


【開(kāi)浦蘭禁忌】


對(duì)左乙拉西坦過(guò)敏或者對(duì)吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過(guò)敏的患者禁用。


【開(kāi)浦蘭注意事項(xiàng)】



停藥

根據(jù)當(dāng)前的臨床實(shí)踐,如需停止服用開(kāi)浦蘭,建議逐漸停藥。(例如:成人和體重50kg或以上的青少年：每隔2到4周,每次減少500mg,每日2次；6個(gè)月以上嬰幼兒、兒童和體重50kg以下的青少年：每隔2周,每次減少不超過(guò)10mg/kg,每日2次;小于6個(gè)月的嬰兒：每隔2周，減少不超過(guò)7mg/kg，每日2次)。

血細(xì)胞計(jì)數(shù)

左乙拉西坦給藥后，曾被描述過(guò)與之有關(guān)的血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、血小板減少和全血細(xì)胞減少）。建議出現(xiàn)明顯無(wú)力、發(fā)熱、反復(fù)感染或凝血障礙的患者接受全血細(xì)胞計(jì)數(shù)的檢測(cè)。

腎功能不全

對(duì)于腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要?jiǎng)┝空{(diào)整，對(duì)于嚴(yán)重肝功能損害，在選擇服用劑量之前，需進(jìn)行腎功能檢測(cè)，患者的服用劑量需參照[用法與用量]。

自殺

曾有關(guān)于服用抗癲癇藥物包括左乙拉西坦治療的癲癇患者出現(xiàn)自殺，自殺未遂、自殺意念和行為的報(bào)道。基于隨機(jī)安慰劑對(duì)照的抗癲癇藥物臨床研究進(jìn)行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風(fēng)險(xiǎn)的輕度增加。關(guān)于該風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚屬未知。

因此，應(yīng)該監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)抑郁和/或有自殺意念的癥狀及行為，并給予合適的處理。

如果出現(xiàn)抑郁和/或自殺意念的癥狀及行為時(shí)，患者（及患者的護(hù)理人）應(yīng)尋求醫(yī)療幫助。

兒科人群

在現(xiàn)有的兒童臨床研究資料中未顯示對(duì)兒童的成長(zhǎng)和青春期有影響。然而，在認(rèn)知、智力、成長(zhǎng)、內(nèi)分泌功能、青春期和生育潛力的長(zhǎng)期影響仍未知。

尚未對(duì)1歲以下的嬰兒患者進(jìn)行全面的安全性及療效的評(píng)價(jià)。既往的臨床研究中，只觀察了35名小于1歲的患者及13名小于6個(gè)月的患者。

輔料

左乙拉西坦口服溶液中含有對(duì)羥基苯甲酸甲酯（E218）、對(duì)羥基苯甲酸丙酯（E216），兩者有可能引起過(guò)敏反應(yīng)。左乙拉西坦口服溶液含有麥芽糖醇，有遺傳性果糖耐受異常的患者不應(yīng)服用。

對(duì)駕駛和應(yīng)用機(jī)器的影響

目前沒(méi)有關(guān)于服藥后對(duì)機(jī)器操縱能力和駕駛車輛的能力影響研究。因?yàn)閭�(gè)體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，會(huì)產(chǎn)生困倦或者其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。因此，對(duì)于這些患者，如果進(jìn)行技巧性操作時(shí)，如駕駛汽車、操作機(jī)械，建議給予警示。在確定患者從事這些活動(dòng)的能力不受影響之前，不建議患者駕駛汽車或操作機(jī)械。


【開(kāi)浦蘭臨床試驗(yàn)】

國(guó)外臨床研究

在成人患者中，為證明左乙拉西坦的有效性，進(jìn)行了3項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的研究。劑量分別為1000mg、2000mg、3000mg、一日兩次，治療時(shí)間最長(zhǎng)為18周。匯總分析顯示，部分性癲癇發(fā)作的患者服用1000mg,2000mg,3000mg（12或14周）的藥物，與基線相比每周發(fā)作頻率降低50％或更多的患者分別為27.7％、31.6％、41.3％。而安慰劑組為12.6％。

在兒童患者（4到16歲）中，為證明左乙拉西坦的有效性，進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的研究。治療對(duì)象為198名患者，持續(xù)治療14周。在這項(xiàng)研究中，患者們服用固定的劑量60mg/kg/天（一天2次）。患有部分性癲癇發(fā)作的患者，與基線相比每周發(fā)作頻率降低50％或更多的患者左乙拉西坦組為44.6％，安慰劑組為19.6％。經(jīng)過(guò)繼續(xù)長(zhǎng)期治療，至少6個(gè)月后，11.4％的患者不再發(fā)作，至少1年后7.2％的患者不再發(fā)作。

在兒童患者（1個(gè)月~4歲）中進(jìn)行了1項(xiàng)有116名患者參加的、給藥時(shí)間為5天的雙盲安慰劑對(duì)照的臨床研究，以評(píng)估左乙拉西坦的有效性。研究中，根據(jù)相應(yīng)的年齡劑量推薦表，患者按20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg或50mg/kg的日劑量接受口服溶液的治療。

1~6個(gè)月嬰兒的服用劑量為每日20mg/kg至每日40mg/kg，6個(gè)月嬰兒至4歲的服用劑量為每日25mg/kg至每日50mg/kg，所有患者每日分兩次服用。

主要療效指標(biāo)為反應(yīng)率（較基線平均每日部分性發(fā)作頻率降低50％的患者比例），是通過(guò)對(duì)48小時(shí)視頻腦電圖的集中設(shè)盲分析進(jìn)行的。109例完成了基線期和評(píng)估期各至少24小時(shí)視頻腦電圖評(píng)估的患者進(jìn)行了療效分析。結(jié)果顯示，左乙拉西坦組和安慰劑組的反應(yīng)率分別為43.6％和19.6％。各年齡組的結(jié)果一致。在繼續(xù)的長(zhǎng)期治療中，8.6％的患者實(shí)現(xiàn)至少6個(gè)月的無(wú)發(fā)作，7.8％的患者實(shí)現(xiàn)了至少1年的無(wú)發(fā)作。

中國(guó)注冊(cè)臨床研究

生物等效性研究

在18名健康禁食男性受試者中進(jìn)行了隨機(jī)、單中心、開(kāi)放、兩階段交叉，單劑量的生物等效性研究，每個(gè)受試者都按隨機(jī)順序先后口服500mg左乙拉西坦片劑（對(duì)照）和5mL10％的左乙拉西坦口服溶液（試驗(yàn)）。在兩種劑型服用期之間，有一個(gè)7天的洗脫期。18名中國(guó)男性受試者隨機(jī)進(jìn)入了試驗(yàn)，17名接受了兩種劑型的藥物治療（片劑和口服溶液），1名受試者僅服用了口服溶液。

血藥濃度－時(shí)間曲線顯示，兩種劑型的左乙拉西坦的主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（AUC(0-t)<、sub>，AUC和Cmax）是相似的。

圖片描述

由方差分析計(jì)算得到AUC，AUC(0-t)和Cmax的口服溶液組/片劑組的幾何最小二乘均數(shù)比率（％）和相應(yīng)的90％可信區(qū)間，并完全落在了80％－125％的范圍內(nèi)，由此在健康的中國(guó)男性志愿者中，5mL10％的左乙拉西坦口服液和500mg的左乙拉西坦片劑具有生物等效性。

左乙拉西坦劑型的生物等效性分析(PP人群)圖片描述
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兩種劑型的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)檢驗(yàn)沒(méi)有明顯差異。

開(kāi)浦蘭生物等效性試驗(yàn)中，4名受試者發(fā)生了7件與研究藥物有關(guān)的輕度不良事件。所有這些不良事件在試驗(yàn)完成前消退。除了已知的有關(guān)左乙拉西坦的安全性內(nèi)容（在健康受試者中），沒(méi)有更進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)。研究中沒(méi)有嚴(yán)重不良事件或重度的不良事件發(fā)生。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征、心電圖和體格檢查的異常。

左乙拉西坦片劑的臨床試驗(yàn)資料

在中國(guó)六家醫(yī)院（分別在上海、北京、重慶、成都）對(duì)口服左乙拉西坦片16周，作為添加治療的成人及16歲以上青少年癲癇部分性發(fā)作的療效與安全性進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲平行、安慰劑對(duì)照的臨床研究，兩個(gè)治療組分別為安慰劑組和左乙拉西坦組日劑量為3000mg。

共篩選了224例患者，最終189例完成了試驗(yàn)（左乙拉西坦組98例，安慰劑組91例）。所有受試者均為中國(guó)人，男女比例分別為52％和48％。兩治療組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和其他基線特征具有可比性，基線期的每周癲癇發(fā)作頻率也相似，（左乙拉西坦組為1.81次/周，安慰劑組1.75次/周）。

主要療效指標(biāo)為16周治療期間（4周增量期+12周維持治療期）每周癲癇部分性發(fā)作（I型）頻率。16周試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，采用整體臨床療效評(píng)估表評(píng)價(jià)對(duì)受試者的整體療效。

意向治療人群分析結(jié)果表明，16周治療期內(nèi)，左乙拉西坦組每周癲癇部分性發(fā)作頻率較安慰劑組明顯下降（p<0.001），療效明顯優(yōu)于安慰劑，相對(duì)安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)為26.8％（95％可信區(qū)間:14.0％-37.7％）。方案治療人群結(jié)果類似。

16周治療期內(nèi)，左乙拉西坦組的癲癇部分性發(fā)作50％有效率的比例為57/102（55.9％），明顯高于安慰劑組的26/100（26.0％）。相對(duì)安慰劑的OR值為3.6（95％可信區(qū)間：2.0~6.5），p<0.001）。左乙拉西坦組中有11例（10.8％）未發(fā)生任何癲癇部分性發(fā)作，明顯高于安慰劑組（2例，2.0％）（p<0.001）本研究安全性評(píng)估結(jié)果顯示安慰劑組和左乙拉西坦組是有可比性的。左乙拉西坦組最常報(bào)導(dǎo)的不良事件是困倦（18個(gè)受試者，17.5％），其次是血小板降低。

療效/藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究結(jié)果

意向治療（ITT）人群每周癲癇部分性發(fā)作次數(shù)頻率分析
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(a)將每周癲癇部分性發(fā)作的頻率經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換[Ln(1XxXX)]后，采用協(xié)方差模型進(jìn)行分析，以基線值為協(xié)變量，以研究中心和治療組為固定變量進(jìn)行估計(jì)。

(b)相對(duì)安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)采用以下公式進(jìn)行計(jì)算：100×[1-Exp(LSM左乙拉西坦–LSM安慰劑)]。

(c)與安慰劑進(jìn)行比較。

(d)采用WILCOXON秩和檢驗(yàn)

(e)采用WILCOXON秩和檢驗(yàn)。

(f)采用Logistic回歸分析

(g)采用CMH以中心分層分析。

總的來(lái)說(shuō)，左乙拉西坦作為加藥療法治療成年人及16歲以上青少年癲癇部分性發(fā)作，16周治療期內(nèi)可以顯著減少癲癇每周發(fā)作頻率，安全耐受性較好。


【開(kāi)浦蘭毒理研究】



遺傳毒性

左/乙拉西坦Ames試驗(yàn)、CHO/HGPRT基因座撲入動(dòng)物細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)，CHO細(xì)`胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。左乙拉西坦水解產(chǎn)物和主要人體代謝物（L057）Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。

生殖毒性

在劑量高達(dá)1800mg/kg/天[按mg/m2或暴露（AUC）推算相當(dāng)于最高推薦劑量（MRHD）3000mg的6倍]時(shí)，未見(jiàn)對(duì)雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。

在動(dòng)物試驗(yàn)中，左乙拉西坦在相似于或高^(guò)于人體治療劑量時(shí)可產(chǎn)生發(fā)育毒性。妊娠大鼠在器官形成期給藥，劑量為3600mg/kg/天（以mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍）時(shí)，可見(jiàn)胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發(fā)生率增加。發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為1200mg/kg/天，該試驗(yàn)中未見(jiàn)母體毒性。

妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量為≥600mg/kg/天（以mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的4倍）時(shí)，可見(jiàn)胚胎-胎仔死亡率增加，胎仔骨骼異常發(fā)生率增加；在劑量1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的12倍）時(shí)，可見(jiàn)胎仔體重降低，胎仔畸形發(fā)生率增加，并可見(jiàn)母體毒性。發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為200mg/kg/天。

雌性大鼠在妊娠和哺乳期間給藥，在劑量為≥350mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD）時(shí)，可見(jiàn)胎仔骨骼異常、出生前和/或出生后生長(zhǎng)遲滯；在劑量為1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)于MRHD的6倍）時(shí)，可見(jiàn)幼仔死亡率增加和子代行為異常；該試驗(yàn)中發(fā)育毒性的無(wú)影響劑量為70mg/kg/天，未見(jiàn)明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個(gè)哺乳期給藥，劑量至1800mg/kg/天（按mg/m2推算相當(dāng)MRHD的6倍），未見(jiàn)對(duì)發(fā)育和母體的不良影響。

致癌性

大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800mg/kg/天（以mg/m2或暴露量（AUC）計(jì)算，高劑量相當(dāng)于MRHD的6倍），未見(jiàn)致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240和960mg/kg/天（以mg/m2或暴露量計(jì)算，高劑量相當(dāng)于MRHD的2倍），小鼠經(jīng)口給予左乙拉西坦2年，劑量為1000、2000、4000mg/kg/天（45周后因無(wú)法耐受而降至3000mg/kg/天，該劑量以mg/m2計(jì)算相當(dāng)于MRHD的5倍），未見(jiàn)致癌性。

幼齡動(dòng)物毒性

幼齡大鼠（4~52日齡給藥）和幼齡犬（3~7周齡給藥）給藥劑量達(dá)到1800mg/kg/日[以mg/m2計(jì)算，分別相當(dāng)于4~11歲兒童和12~17歲青少年（體重≤50kg）最大推薦劑量60mg/kg/天的7倍和24倍]，未發(fā)現(xiàn)潛在的年齡特異性毒性。


【開(kāi)浦蘭藥理作用】



左乙拉西坦/是吡咯烷酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇`藥物無(wú)相關(guān)性。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機(jī)制尚不清楚。在多種癲癇動(dòng)物模型中評(píng)估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。

左乙拉西坦對(duì)電流或多種致驚劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無(wú)抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗(yàn)中僅顯示微弱活性。但對(duì)毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)^作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護(hù)作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能模仿一些人伴有及發(fā)行全身性發(fā)作的復(fù)雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過(guò)程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動(dòng)物模型對(duì)人體特定類型癲癇的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確。

體內(nèi)、體外試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發(fā)放電，而對(duì)正常神經(jīng)元興奮性無(wú)影響，提示左乙拉西坦可能選擇性抑制癲癇樣突發(fā)放電的超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。

左乙拉西坦在濃度高至10μM時(shí)，對(duì)多種已知受體無(wú)親和力，如苯二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、在攝取位點(diǎn)和第二信使系統(tǒng)。

體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦對(duì)神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無(wú)影響，不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但體外研究顯示左乙拉西坦可對(duì)抗GABA激活電流和甘氨酸門控電流的負(fù)向調(diào)節(jié)因子的活性，并可部分抑制神經(jīng)元細(xì)胞的N-型鈣電流。

在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和離體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點(diǎn)，試驗(yàn)顯示改特異性結(jié)合位點(diǎn)是突觸囊泡蛋白SV2A，該蛋白被認(rèn)為參與囊泡遞質(zhì)外排（出胞）。雖然左乙拉系坦結(jié)合SV2A的分子學(xué)意義尚不清楚，但是在聽(tīng)源性癲癇小鼠模型中，左乙拉西坦機(jī)器相關(guān)類似物與SV2A蛋白的相互作用可能與其抗癲癇作用機(jī)制有關(guān)。


【開(kāi)浦蘭藥代動(dòng)力學(xué)】



左乙拉西坦/是高溶解度和高滲透性的化合物。藥代動(dòng)力學(xué)呈`線性，個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間差異小。多次給藥不影響其清除率。開(kāi)浦蘭沒(méi)有性別、種族差異性和生理周期變異。健康志愿者和患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)具有可比性。

由于左乙拉西坦的吸收完全，呈線性關(guān)系，其血藥濃度可以根據(jù)口服劑量mg/kg進(jìn)行預(yù)測(cè)，因而沒(méi)有必要對(duì)左乙拉西坦進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

成人及兒^童唾液和血藥濃度有顯著的相關(guān)性（服用開(kāi)浦蘭片劑后或口服溶液制劑4小時(shí)后，唾液/血漿藥物濃度比是1到1.7）。

成人和青少年

吸收

左乙拉西坦經(jīng)口服后迅速吸收，口服絕對(duì)生物利用度接近100％。給藥1.3小時(shí)后，血藥濃度達(dá)峰，如果每日給藥2次，2天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。單劑量1000mg或1000mg每日兩次，峰濃度為31和43μg/ml。吸收程度與劑量無(wú)關(guān)，且不受進(jìn)食影響。

分布

目前沒(méi)有人體組織分布的數(shù)據(jù)。無(wú)論是左乙拉西坦還是其主要代謝產(chǎn)物均不易與血漿蛋白結(jié)合(結(jié)合率<10％)。分布容積為0.5-0.7L/kg，接近人體總水量。

生物轉(zhuǎn)化

左乙拉西坦在人體內(nèi)代謝較少。主要代謝途徑是對(duì)乙酰胺基團(tuán)的酶水解(給藥劑量的24％)。主要代謝產(chǎn)物UCBL057，并不經(jīng)由肝細(xì)胞色素P450同工酶途徑。體內(nèi)許多組織，包括血細(xì)胞均存在乙酰胺基團(tuán)水解物。代謝產(chǎn)物UCBL057無(wú)藥理活性。

兩個(gè)次要代謝途徑也已經(jīng)確定，一個(gè)是吡咯烷酮環(huán)的羥基化（占給藥劑量的1.6％),另一個(gè)是吡咯烷酮環(huán)的開(kāi)環(huán)（占給藥劑量的0.9％）。其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產(chǎn)物占給藥劑量的0.6％。目前體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明無(wú)論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無(wú)手性翻轉(zhuǎn)。

體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明左乙拉西坦和其主要代謝產(chǎn)物并不抑制肝細(xì)胞色素P450同工酶(CYP3A4,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1和1A2)、葡萄糖醛轉(zhuǎn)移酶(UGT1A6和UGT1A1)和環(huán)氧化物羥基酶的活性。此外，體外試驗(yàn)表明左乙拉西坦不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。對(duì)于培養(yǎng)的人體肝細(xì)胞，左乙拉西坦對(duì)CYP1A2,SULTIEI或UGT1A1無(wú)影響或只有微小影響。左乙拉西坦能輕微的產(chǎn)生CYP2B6和CYP3A4酶誘導(dǎo)作用。體外研究和體內(nèi)口服避孕藥、地高辛及華法林交互作用研究表明未有預(yù)期的體內(nèi)顯著的酶誘導(dǎo)出現(xiàn)。由此得出，左乙拉西坦對(duì)其他物質(zhì)無(wú)交互作用。反之亦然。

消除

成人血漿半衰期:7±1小時(shí)，不受因給藥劑量、給藥途徑或者重復(fù)給藥的影響。平均總體清除率為0.96ml/min/kg。

藥物主要經(jīng)尿液排泄，約為給藥劑量的95％(大約93％在48小時(shí)內(nèi)排泄)。經(jīng)糞便排泄的藥物僅占0.3％。

在開(kāi)始給藥的48小時(shí)內(nèi)，左乙拉西坦及其主要代謝產(chǎn)物的累計(jì)尿排泄率分別為給藥劑量的66％和24％。

左乙拉西坦和UCBL057的腎臟清除率分別為0.6和4.2ml/min/kg，這表明左乙拉西坦為腎小球?yàn)V過(guò)排泄，伴有腎小管重吸收，而其主要代謝產(chǎn)物則為腎小管主動(dòng)排泌伴腎小球?yàn)V過(guò)排泄。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相關(guān)。

老年患者

老年患者的左乙拉西坦半衰期大約延長(zhǎng)40％(10-11小時(shí))。這與其腎臟功能下降有關(guān)。

兒童(4到12歲)

癲癇患兒（6-12歲）左乙拉西坦單劑量給藥(20mg/kg)的血漿半衰期為6.0小時(shí)。其表觀清除率（體重校正后）約比成人患者高30％。兒童（4-12歲）重復(fù)口服給藥（20-60mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用藥后0.5-1小時(shí)達(dá)峰濃度。峰濃度及曲線下面積隨劑量成比例線性增加。清除半衰期為5小時(shí)，表觀清除率約為1.1ml/min/kg。

嬰兒和幼兒(1個(gè)月到4歲)

單劑量給予10％口服溶液量(20mg/kg)后,兒童患者（1個(gè)月到4歲）吸收迅速。給藥1小時(shí)后，血藥達(dá)峰。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示其半衰期（5.3小-時(shí)）短于成人（7.2小時(shí)），嬰幼兒的表觀體內(nèi)清除率(1.5ml/min/kg)快于成人（0.96ml/min/kg）。主要代謝產(chǎn)物UCBL057量,兒童低于成人。

對(duì)1個(gè)月至16歲患者藥代動(dòng)力學(xué)的分析，體重與表觀清除和表觀體重具有明顯相關(guān)性（表觀清除隨體重增加）。年齡也對(duì)此兩參數(shù)有影響，尤其是低齡幼兒，并隨年齡改變，直至4歲以后無(wú)影響。

上述藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，左乙拉西坦與具有酶誘導(dǎo)作用的AED同時(shí)服用時(shí)，其表觀清除增加20％。

腎功能損害患者

在腎功能損害患者，左乙拉西坦和主要代謝產(chǎn)物的體內(nèi)清除率取決于肌酐清除率。因此，中度或者重度腎功能損害的患者建議根據(jù)肌酐清除率調(diào)整每日維持劑量。對(duì)于晚期腎病無(wú)尿的成年患者，透析間期和透析期的左乙拉西坦血漿半衰期分別為25和3.1小時(shí)。在4小時(shí)的透析過(guò)程中，左乙拉西坦的消除比例為51％。

肝功能損害患者

在輕、中輕度肝功能損害的患者中，左乙拉西坦的清除率沒(méi)有相應(yīng)的變化。在大部分嚴(yán)重肝功能損害患者，左乙拉西坦的清除率減少超過(guò)50％，其原因?yàn)榘殡S腎功能損害。

【開(kāi)浦蘭貯藏】
密閉，25℃以下保存
【開(kāi)浦蘭包裝】
150毫升/瓶，1瓶/盒（附3ml口服取藥器）
琥珀色玻璃瓶，帶有對(duì)兒童安全的瓶蓋

【開(kāi)浦蘭有效期】
未開(kāi)封產(chǎn)品：36個(gè)月
第一次開(kāi)封：7個(gè)月

【開(kāi)浦蘭批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160152
【開(kāi)浦蘭生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：UCBPharmaS.A.
生產(chǎn)地址：17RoutedeMeulan,F-78520Limay,France
【開(kāi)浦蘭分包裝產(chǎn)名稱】
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