百濟新特藥房提供甲磺酸阿美替尼片(阿美樂)說明書，讓您了解甲磺酸阿美替尼片(阿美樂)副作用、甲磺酸阿美替尼片(阿美樂)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，甲磺酸阿美替尼片(阿美樂)說明書如下:

【阿美樂藥品名稱】
通用名稱:甲磺酸阿美替尼片
商品名稱:阿美樂
英文名稱:AlmonertinibMesilateTablets
漢語拼音：JiahuagnsuanAmeitiniPian

【阿美樂成份】
阿美樂主要成份為甲磺酸阿美替尼。
化學名稱：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸鹽
分子式：C30H35N7O2·CH4SO3
分子量：621.75

【阿美樂性狀】
阿美樂為淡黃色薄膜衣片，除去包衣后顯類白色至淡黃色。

【阿美樂適應癥】
阿美樂適用于既往經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

【阿美樂用法用量】
阿美樂應在具有豐富經驗的腫瘤專科醫生指導下使用。
在使用阿美樂治療前，首先需要明確EGFRT790M突變狀態。應采用經批準的檢測方法確定存在EGFRT790M突變（詳見[注意事項]）。
劑量及給藥方法
阿美樂推薦劑量為110mg，每天一次口服使用，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性。
阿美樂空腹或餐后服用均可。建議每天大致同一時間服用，整片吞服，并用一整杯水送服，不要咀嚼或壓碎。如果漏服阿美樂1次，若距離下次服藥時間大于12小時，則應補服阿美樂。
劑量調整
根據患者個體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應減至55mg，每天一次。
出現不良反應后的減量原則詳見表1。
表1出現不良反應后甲磺酸阿美替尼的劑量調整原則
注:以上所述級別均指按照美國癌癥研究院-不良事件通用術語標準4.03版（NCI-CTCAE4.03）進行的嚴重程度分級。*如果暫停阿美樂超過3周，未達到恢復用藥標準，則永久停用。#肌肉癥狀（包括但不限于）:肌肉疼痛、肌肉壓痛、肌肉抽搐或肌肉無力。
特殊人群
無需因為患者的年齡、體重、性別和吸煙狀態對劑量進行調整。
肝功能損害
輕度肝功能損害患者無需進行劑量調整。中重度肝功能損害患者使用阿美樂的安全性和有效性尚不明確。中重度肝功能損害患者應慎用阿美樂（見[藥代動力學]）。
腎功能損害
輕中度腎功能損害患者無需進行劑量調整。重度腎功能損害患者使用阿美樂的安全性和有效性尚不明確。患有重度或終末期腎功能損害的患者應慎用阿美樂（見[藥代動力學]）。

【阿美樂不良反應】
本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由甲磺酸阿美替尼(以下簡稱“阿美替尼")引起的不良反應及其近似的發生率。由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的,在一個臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與另一個臨床試驗中觀察到的不良反應發生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。
阿美替尼的安全性數據來自于一項I/II期聯合設計的國際多中心臨床試驗，總計有364例晚期NSCLC患者接受阿美樂治療，其中有283例患者暴露于110mg(每天一次)劑量水平。在283例患者中，不良反應導致9.5％的患者暫停治療，導致暫停治療的不良反應(≥1％)為血肌酸磷酸激酶升高(4.9％)和丙氨酸氨基轉移酶升高(1.1％);1.8％的患者因不良反應而減量，導致減量的不良反應(≥1％)為血肌酸磷酸激酶升高(1.1％);1.8％(5例)的患者因不良反應而永久停藥。
在110mg劑量水平，常見的(≥5％)不良反應為皮膚及皮下組織類疾病(皮疹18.0％和瘙癢12.7％)、胃腸系統疾病(口腔炎8.8％和腹瀉6.7％)、貧血(9.2％)、眼及附屬器官病癥(8.1％)、肌肉骨骼及關節疼痛(7.4％)、心律異常(7.1％)、咳嗽(5.3％)和蛋白尿(5.3％)。在7.1％(20例)的心律異常中，1例為3級，1例為2級，其余均為1級。6.0％(17例)的患者發生了嚴重不良反應,≥1％的嚴重不良反應為肺栓塞(1.1％)。
常見的(≥5％)實驗室檢查異常包括d血肌酸磷酸激酶升高(17.0％)、天門冬氨基轉移酶升高(11.3％)、丙氨酸氨基轉移酶升高(10.2％)、白細胞計數降低(8.8％)和中性粒細胞計數降低(6.0％)。
110mg劑量下發生率≥5％的所有級別不良反應及發生率≥1％的3~4級不良反應詳見表2。
重要不良反應
血肌酸磷酸激酶升高
阿美樂臨床研究中，110mg劑量水平有48例(17.0％)患者發生血肌酸磷酸激酶升高,其中1級有19例(6.7％),2級有14例(4.9％),3級有14例(4.9％),4級有1例(0.4％)。有14例(13例3級和1例2級)患者暫停阿美樂治療,其中11例患者恢復了正常用藥,3例患者進行了減量(1.1％)。血肌酸磷酸激酶升高未發生嚴重不良反應，未導致終止研究用藥或退出試驗。
從開始服藥至血肌酸磷酸激酶升高發生的中位時間為26天，中位持續時間為22天。血肌酸磷酸激酶升高時，患者未發生有臨床意義的血肌酐、血尿素氮和血鉀升高，均為正常或輕度升高(異常無臨床意義)。11例(3.9％)血肌酸磷酸激酶升高的患者(3例3級,4例2級,4例1級)伴隨肌肉骨骼或關節疼痛,其中5例(1例3級,2例2級,2例1級)與血肌酸磷酸激酶升高可能有關。6例血肌酸磷酸激酶升高3級的患者接受了對癥治療。
QT間期延長
阿美樂臨床研究中，110mg劑量水平有12例(4.2％)患者發生心電圖QT間期延長(均為1級),未改變研究藥物治療，均自行恢復至正常。至QT間期延長發生的中位時間為22天，中位持續時間為8天。
心肌收縮力改變
阿美樂臨床研究中，未有患者發生左心室射血分數(LVEF)絕對值相對基線下降>10％且絕對值<50％。110mg劑量水平有1例患者發生4級心力衰竭,主要表現為心跳加快、呼吸急促、肢體末端腫脹和乏力等，在終止研究用藥及對癥治療后恢復。
間質性肺病(LD)
阿美樂臨床研究中，110mg劑量水平未有患者出現間質性肺病。在I期劑量遞增期的260mg組曾報告1例4級間質性肺病，主要表現為肺間質性改變、呼吸困難咳嗽或發燒等，在終止研究用藥及對癥治療后恢復。
眼部疾病
阿美樂臨床研究中，110mg劑量水平有23例(8.1％)患者發生眼部疾病，表現為干眼、視力疲勞、眼睛不適和眼異物感等。其中1級有18例(6.4％),2級有5例(1.8％)，均未改變研究藥物治療。至眼部疾病發生的中位時間為23天，中位持續時間為56天。

【阿美樂禁忌】
對阿美樂活性成份或任何一種輔料過敏者，禁用阿美樂。
【阿美樂注意事項】
EGFRT790M突變狀態的評價
當考慮使用阿美樂治療時,首先需要明確EGFRT790M突變陽性狀態。應采用經批準的檢測方法,對采自腫瘤組織樣本的DNA或血漿中循環腫瘤DNA（ctDNA）進行檢測。
通過腫瘤組織或血漿ctDNA檢測后,如果EGFRT790M突變狀態為陽性，提示可使用阿美樂治療。然而，如果使用的是血漿ctDNA檢測，且結果為陰性，由于血漿檢測結果可能會出現假陰性，建議在可能的情況下進行腫瘤組織檢測。
血肌酸磷酸激酶升高
對于血肌酸磷酸激酶升高＞5倍正常值上限（CTCAE≥3級）的患者，醫師應建議患者馬上報告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉壓痛、肌肉抽搐或肌肉無力等肌肉癥狀，根據患者的情況進行相應的劑量調整（參見表1）。同時應密切監測患者的血肌酸磷酸激酶、肌紅蛋白、腎功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、體溫及血鉀，建議每周檢測一次。
阿美替尼與下列藥物合用有可能增加血肌酸磷酸激酶升高和/或肌肉癥狀的風險，包括具有升高血肌酸磷酸激酶的藥物（如他汀類藥物）和CYP3A4酶強抑制劑類藥物（如環孢菌素、紅霉素、克拉霉素、依曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、煙酸、吉非貝齊、其他纖維酸衍生物或抗人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑）。
QT間期延長
阿美樂臨床研究中排除了心臟節律或傳導方面有臨床顯著異常的患者（如QTc間期>470ms）。患有先天性長QT間期綜合征的患者應避免使用阿美樂。伴有充血性心力衰竭、電解質異常或使用已知能夠延長QT間期藥物的患者應定期接受心電圖或電解質的監測。至少兩次獨立心電圖檢測提示QTc間期＞500ms的患者應進行劑量調整（參見表1）。QT間期延長合并下列任何一種情況的患者需永久停用阿美樂：尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常的癥狀或體征。
心肌收縮力改變
對于有已知心血管風險及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監測心臟功能，包括在基線和服藥期間測定LVEF。對于阿美樂治療期間出現心臟事件相關癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監測包括LVEF測定。
間質性肺病（ILD）
阿美樂臨床研究中，排除了既往存在ILD病史、藥物誘導性ILD、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動性ILD證據的患者，無此類患者使用阿美樂的數據。阿美樂在110mg劑量水平未出現間質性肺病。
對于用藥過程中出現肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽或發熱等）急性發作和/或不明原因加重的患者，應排除ILD。在查找病因期間，應暫停使用阿美樂。如果確診為ILD，則應永久停用阿美樂，并采取必要的治療措施。
對駕駛和操作機器能力的影響
阿美替尼對駕駛和操作機器能力影響的研究尚未開展。由于可能出現乏力和頭暈等不良反應，建議患者在服用阿美樂期間駕駛或操作機器應謹慎。

【阿美樂孕婦及哺乳期婦女用藥】
避孕
育齡期男/女性服用阿美樂期間應避免生育，在完成阿美樂治療后3個月內仍應使用有效的避孕措施。合并服用阿美樂后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風險。
妊娠
目前尚無妊娠女性使用阿美樂的數據，對胎兒可能的安全性風險目前不詳。根據作用機制，妊娠女性使用阿美樂時可能對胎兒造成危害。
哺乳
目前尚不明確阿美樂或其代謝產物是否會通過人的乳汁排泄。建議阿美樂治療期間及末次給藥后至少3個月內停止哺乳。

【阿美樂兒童用藥】
小于18周歲的兒童或青少年使用阿美樂的有效性和安全性尚不明確。

【阿美樂老年用藥】
阿美樂臨床研究中，110mg劑量水平的283例患者中,有110例(38.9％)患者的年齡≥65歲。在此類患者中不良反應的發生率為80.9％,其中3級及以上不良反應的發生率為18.2％。目前的臨床研究數據表明,老年患者的安全性特征與總體人群無明顯差異,在醫生指導下使用時無需進行劑量調整。

【阿美樂藥物相互作用】
CYP3A4強抑制劑
阿美樂主要由CYP3A4酶代謝，臨床研究顯示阿美樂與CYP3A4強抑制劑聯用會導致暴露量顯著增加(AUC增加3.1~4.0倍)，治療期間應慎用對CYP3A4酶有強抑制作用的藥物(如克拉霉素等大環內酯類抗菌藥物、伊曲康唑等三唑類抗真菌藥物和洛匹那韋等抗人類免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制劑)。
CYP3A4強誘導劑
臨床研究顯示阿美樂與CYP3A4強誘導劑聯用會導致暴露量顯著降低(AUC降低約90％)，治療期間應慎用對CYP3A4酶有強誘導作用的藥物(如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉和圣約翰草等)。
其他
臨床前研究顯示阿美樂為乳腺癌耐藥蛋白多藥轉運通道(BCRP)和P-糖蛋白(P-gp)底物的可能性小或非底物，臨床上阿美樂與BCRP和P-gp的強誘導劑或強抑制劑聯合使用時，發生藥物相互作用的風險較小。臨床前研究中,阿美樂對BCRP有一定抑制作用(半數抑制濃度(ICso)為4.94μM),對P-gp抑制作用較強(ICso為0.33μM),臨床上阿美樂與BCRP和P-gp的底物藥物聯合使用可能存在一定影響。阿美樂治療期間應慎用為BCRP和P-gp敏感底物的窄治療窗藥物。如果患者合并服用了這類藥物，應對其安全性進行密切觀察。

【阿美樂藥物過量】
在I期臨床研究期間，有部分患者每日服用阿美替尼的劑量達到220mg(39例)和260mg(6例)。260mg組曾出現1例間質性肺病(LD),在終止用藥并經積極治療后恢復正常。臨床研究中，接受每日220mg阿美樂的患者發生血肌酸磷酸激酶升高的頻率和嚴重程度較110mg劑量出現了增加。尚未出現阿美樂過量用藥的臨床情況。若發生藥物過量時,對患者進行密切監測，并根據臨床需要給予合理治療。

【阿美樂藥理毒理】
藥理作用
甲磺酸阿美替尼是/表皮生長因子受體（EGFR）的激酶抑制劑，對EGFR耐藥或激活突變（T790M、L858R和Del19）產生不可逆抑制的IC50較野生型低約10倍。在體外細胞增殖和體內動物腫瘤移植瘤模`型中，甲磺酸阿美替尼對攜帶EGFR突變（T790M/L858R和Del19）的非小細胞肺癌細胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR抑制作用較弱。
毒理研究
一般毒性：
大鼠經口給藥13周和26周，主要毒性反應為肝臟損傷、肺部炎癥、皮膚反應、胃腸道毒性和眼檢異常等，最大耐受劑量分別為60和30mg/kg（血漿暴露量為人推薦劑量110mg時`的0.4~1.9倍）；犬經口給藥13周和39周，最高非嚴重毒性反應劑量為10mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量110mg時的4.5倍），主要毒性反應為皮膚反應、口腔粘膜炎癥和黏膜增生、眼檢異常。
遺傳毒性：
甲磺酸阿美替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：
甲磺酸阿美替尼給藥劑量達100mg/kg，對雄性大鼠生育力未見明顯不良影響；可影響雌性大鼠早期胚胎發育，引起妊娠黃體數、著床數和活胎數降低，以及著床后丟失率和吸收胎率升高，未見毒性反應劑量為30mg/kg（以mg/m2計，約為人推薦劑量110mg的2倍）。
妊娠大鼠于胚胎著床前至硬腭閉合（妊娠期第6~16天）經口給予甲磺酸阿美替尼最高劑量達100mg/kg（血漿暴露量為人推薦劑量110mg時的3倍）時，未觀察到大鼠胚胎-胎仔發育異常。新西蘭兔生殖毒性試驗中，雌性新西蘭妊娠兔（妊娠期第6~19天）經口給予甲磺酸阿美替尼最高劑量達30mg/kg，≥15mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量110mg時的0.1倍）時可引起流產、早產和因母體毒性而導致的胎仔發育遲緩，未見致畸作用。尚未開展圍產期毒性試驗。
致癌性：目前尚未開展致癌性研究。

【阿美樂藥代動力學】
吸收
晚期NSCLC患者單次/口服110mg的阿美替尼后，血漿中原型藥物的達峰時間（tmax）中位數為4.00h，峰濃度（Cmax）平均值為318.50ng/mL，體內暴露量（AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞）平均值分別為5250.24、12225.55和13210.71hng/mL。N-去甲基代謝產物HAS-719的達峰時間`比原型藥物有所延遲，tmax中位數為17.55h。達峰濃度降低，Cmax平均值為36.52ng/mL，體內暴露量（AUC0-24、AUC0-t和AUC0-∞）平均值分別為696.45、2796.19和3756.53hng/mL。
110mg每天一次連續給藥后，阿美替尼原型藥物在體內蓄積比（Rac(AUC)）平均值為1.39，活性代謝產物（HAS-719）在體內蓄積比平均值為4.07。提示連續給藥后，阿美替尼原型藥物在體內存在輕微的蓄積，HAS-719在體內也有一定程度的蓄積。在進食高脂肪餐后單次口服阿美替尼110mg時，顯示食物對阿美替尼和HAS-719的藥代動力學參數無明顯影響。
分布
體外試驗顯示阿美替尼和HAS-719體外與人的血漿蛋白結合率均≥99.5％，體內分布較廣。晚期NSCLC患者口服110mg阿美替尼后，其表觀分布容積（Vd/F）為554.20L。
代謝
阿美替尼在血漿中主要以原型藥物形式存在，主要活性代謝產物為N-去甲基化代謝物HAS-719，濃度約為原型藥物的三分之一。單次給予阿美替尼110mg后，在晚期NSCLC患者體內平均血漿消除半衰期（t1/2）為30.62h；HAS-719的平均t1/2為55.36h。
排泄
阿美樂以110mg劑量單次口服給藥后，截止第21天收集樣品結束時，從糞便中收集劑量占總劑量的84.75％，從尿液中收集的劑量占總劑量的5.44％。
肝功能損害
阿美替尼主要通過肝臟消除，肝功能損害患者服用阿美樂后暴露量可能會增加。未對肝功能損害受試者進行過獨立的藥代動力學研究。群體藥代動力學分析結果顯示，輕度肝功能異常對阿美替尼及其活性代謝產物（HAS-719）的暴露量和藥代動力學參數影響較小（<10％）。在已開展臨床研究中，排除了丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶＞2.5×正常值上限（ULN）、或總膽紅素＞1.5×ULN的患者（或者如果有肝轉移，相應限值放寬到5.0×ULN及3.0×ULN），尚無中重度肝功能損害患者服用阿美樂的臨床試驗數據。
腎功能損害
未對腎功能損害受試者進行過獨立的藥代動力學研究。群體藥代動力學分析結果顯示，與腎功能正常（肌酐清除率CLcr≥90mL/min）患者相比，在輕度（60≤CLcr＜90mL/min）和中度（30≤CLcr＜60mL/min）腎功能異常患者中，阿美替尼及其活性代謝產物（HAS-719）清除率接近，暴露水平改變較小（<10％）。在已開展臨床研究中，排除了血肌酐＞1.5×ULN且經Cockcroft-Gault公式計算CLcr＜50mL/min的患者，尚無重度腎功能損害患者服用阿美樂的臨床試驗數據。

【阿美樂貯藏】
密封，在30°C以下保存。

【阿美樂包裝】
聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔包裝，加藥用固體紙袋裝硅膠干燥劑，外套聚酯/鋁/聚乙烯藥用復合膜袋;7片/板x1板/袋x1袋/盒、7片/板x1板/袋x2袋/盒、10片/板x1板/袋x1袋/盒、10片/板x1板/袋x2袋/盒。

【阿美樂有效期】
36個月。

【阿美樂執行標準】
YBH00752020

【阿美樂批準文號】
國藥準字H20200004

【阿美樂藥品上市許可持有人】
名稱:江蘇豪森藥業集團有限公司
地址:江蘇省連云港經濟技術開發區

【阿美樂生產企業】
名稱:江蘇豪森藥業集團有限公司
地址:連云港經濟技術開發區東晉路5號