百濟(jì)新特藥房提供注射用阿加糖酶β(法布贊)說(shuō)明書(shū)，讓您了解注射用阿加糖酶β(法布贊)副作用、注射用阿加糖酶β(法布贊)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，注射用阿加糖酶β(法布贊)說(shuō)明書(shū)如下:

【法布贊藥品名稱】
通用名稱：注射用阿加糖酶β
商品名稱：法布贊Fabrazyme
英文名稱：AgalsidaseBetaforInjection
漢語(yǔ)拼音：ZhuSheYongAJiaTangMeiβ
【法布贊成份】
活性成份為阿加糖酶β
化學(xué)名稱：重組人α-半乳糖苷酶A,簡(jiǎn)稱rhαGAL。
分子式(根據(jù)氨基酸序列):C2029H3080N5440587S27
阿加糖酶β為一種重組人α-半乳糖苷酶A,其氨基酸序列與天然酶相同。純化的阿加糖酶β為一種同型二聚體糖蛋白，分子量約為100kD。成熟蛋白由2個(gè)398個(gè)氨基酸(約51kD)的亞單位組成，每個(gè)亞單位含3個(gè)N聯(lián)糖基化位點(diǎn)。
輔料：甘露醇、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸氫二鈉七水合物。
【法布贊性狀】
白色或類白色凍干塊狀物或粉末。
【法布贊適應(yīng)癥】
法布贊適用于被確診為法布雷病(Fabrydisease,α-半乳糖苷酶A缺乏)患者的長(zhǎng)期酶替代療法。
法布贊適用于成人、8歲及以上的兒童和青少年。
【法布贊規(guī)格】
(1)5mg(2)35mg
【法布贊用法用量】
應(yīng)在對(duì)法布雷病患者或?qū)ζ渌�遺傳代謝疾病患者有管理經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下使用法布贊治療。
劑量
法布贊的推薦劑量為1mg/kg,每2周一次靜脈輸注給藥。
初始輸注速率不應(yīng)超過(guò)0.25mg/min(15mg/hr)，以最大限度地減少發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)的可能性。在確定患者能夠耐受后，可在后續(xù)輸注中逐漸提高輸注速率。
臨床研究中也探索了較低劑量方案。在這些研究中，有一項(xiàng)在成年男性患者中進(jìn)行，在以每2周1次1.0mg/kg的初始劑量給藥6個(gè)月后，每2周1次0.3mg/kg的維持劑量在部分患者中可維持某些類型細(xì)胞中的球形三酰神經(jīng)酰胺(globotriaosylceramide,dL-3)清除狀態(tài)；然而尚未確定這些發(fā)現(xiàn)的長(zhǎng)期臨床意義(見(jiàn)[臨床試驗(yàn)])。
再用藥：注射用阿加糖酶β皮膚測(cè)試陽(yáng)性或抗注射用阿加糖酶β免疫球蛋白E(lgE)檢測(cè)陽(yáng)性的患者可能成功的再次使用注射用阿加糖酶β治療。初始再用藥應(yīng)在較低輸注速率下以低劑量給藥，例如在初始標(biāo)準(zhǔn)推薦速率的1/25(0.01mg/min)下給予治療劑量的1/2(0.5mg/kg)。一旦患者耐受輸液，則可增加劑量至獲批劑量1mg/kg,并且可在能耐受的情況下，緩慢增加輸注速率(毎30分鐘翻倍直至達(dá)到最大速率0.25mg/min）。
特殊人群
腎功能損害
腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。
肝功能損害
尚未對(duì)肝功能損害患者進(jìn)行研究。
配制和其它處理的特殊注意事項(xiàng)
須用注射用水復(fù)溶凍干粉劑，0.9％氯化鈉靜脈注射液稀釋，然后經(jīng)靜脈輸注給藥。操作須采用無(wú)菌技術(shù)。
根據(jù)患者的體重確定需要復(fù)溶的瓶數(shù)，并從冰箱中取出所需數(shù)量法布贊，使其恢復(fù)至室溫(約30分鐘)。每瓶法布贊僅供一次性使用。
復(fù)溶
35mg規(guī)格：用72m注射用水復(fù)溶每瓶法布贊(35mg)。避免將注射用水強(qiáng)力沖擊在粉劑上，避免起泡。沿著小瓶?jī)?nèi)側(cè)面緩慢逐滴添加注射用水，不得直接添加在凍干塊狀物上。輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)并傾斜小瓶。不得倒置、旋轉(zhuǎn)或者振搖小瓶
5mg規(guī)格：用11mL注射用水復(fù)溶每瓶法布贊(5mg)。避免將注射用水強(qiáng)力沖擊在粉劑上，避免起泡。沿著小瓶?jī)?nèi)側(cè)面緩慢逐滴添加注射用水，不得直接添加在凍干塊狀物上。輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)并傾斜小瓶。不得倒置、旋轉(zhuǎn)或者振搖小瓶
每毫升復(fù)溶溶液含5mg阿加糖酶β呈澄清無(wú)色溶液。復(fù)溶溶液的pH值約為7.0。進(jìn)步稀釋前，目檢每支小瓶的復(fù)溶溶液是否有顆粒物及變色。如果觀察到異物或發(fā)現(xiàn)溶液變色，則不可使用。
復(fù)溶后，建議立即稀釋小瓶，以最大程度地減少因時(shí)間的推移而形成的蛋白質(zhì)顆粒物。
應(yīng)按照當(dāng)?shù)匾�求處置未使用的藥品或廢料。
稀釋
35mg規(guī)格
在輸注袋中加入患者所需劑量的注射用阿加糖酶β復(fù)溶溶液之前，建議先從輸注袋中去掉等量的09％氯化鈉靜脈注射溶液。
去除輸注袋中的空氣以最大限度地減少氣)液相界面。
從每個(gè)小瓶中緩慢抽取70mL(相當(dāng)于35mg)復(fù)溶溶液，直到總體積達(dá)到患者所需劑量為止。不要使用過(guò)濾針頭并避免產(chǎn)生泡沫。
之后將復(fù)溶溶液直接緩慢注入0.9％氯化鈉靜脈注射溶液(不要注入到任何剩余的氣相空間),獲得最終濃度0.05mg/mL-0.7mg/mL。根據(jù)個(gè)體劑量確定用于輸注的0.9％氯化鈉溶液的總體積(50-500ml)。當(dāng)劑量低于35mg時(shí)，最少使用50ml;當(dāng)劑量為35至70mg時(shí)，最少使用100mL;當(dāng)劑量為70至100mg時(shí)，最少使用250ml;當(dāng)劑量大于100mg時(shí)，僅使用5mL。緩慢倒置或輕輕揉捏輸注袋，混合稀釋的溶液。不得振搖或過(guò)度攪動(dòng)輸注袋。
5mg規(guī)格：
在輸注袋中加入患者所需劑量的注射用阿加糖酶β復(fù)溶溶液之前，建議先從輸注袋中去掉等量的0.9％氯化鈉靜脈注射溶液。
去除輸注袋中的空氣以最大限度地減少氣/液相界面。
從每個(gè)小瓶中緩慢取出10mL(相當(dāng)于5mg)復(fù)溶溶液，直到總體積達(dá)到患者所需劑量為止。不要使用過(guò)濾針頭并避免產(chǎn)生泡沫。
之后將復(fù)溶溶液直接緩慢注入0.9％氯化鈉靜脈注射溶液(不要注入到任何剩余的氣相空間),獲得最終濃度0.05mg/mL~0.7mg/mL。根據(jù)個(gè)體劑量確定用于輸注的0.9％氯化鈉溶液的總體積(50-500mL)。當(dāng)劑量低于35mg時(shí)，最少使用50mL;當(dāng)劑量為35至70mg時(shí)，最少使用100ml;當(dāng)劑量為70至100mg時(shí)，最少使用250mL;當(dāng)劑量大于100mg時(shí)，僅使用500mL。緩慢倒置或輕輕揉捏輸注袋，混合稀釋的溶液。不得振搖或過(guò)度攪動(dòng)輸注袋。
給藥
建議使用內(nèi)置有低蛋白結(jié)合過(guò)濾器(0.2μm)的輸液管過(guò)濾已稀釋的溶液后輸注，以去除任何蛋白顆粒，而不會(huì)使阿加糖酶β活性有任何丟失。初始輸注速率不應(yīng)超過(guò)0.25mg/min(15mg小時(shí)),以最大限度地減少發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)的可能性。在確定患者能夠耐受后，可在后續(xù)輸注中逐漸提高輸注速率。

【法布贊不良反應(yīng)】
安全性特征總結(jié)
由于阿加糖酶β(r-haGAL)是一種重組蛋白，因此預(yù)計(jì)在殘余酶活性較低或無(wú)活性的患者中會(huì)出現(xiàn)lgG抗體。對(duì)r-haGAL產(chǎn)生抗體的患者更有可能出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)。已報(bào)道在少數(shù)患者中出現(xiàn)了速發(fā)型(型)超敏反應(yīng)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
非常常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、寒冷感、惡心、嘔吐、頭痛和感覺(jué)異常。67％的患者發(fā)生至少一次輸液相關(guān)反應(yīng)。已有上市后類速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)告。
不良反應(yīng)列表
下表中按系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率(非常常見(jiàn)≥1/10;常見(jiàn)≥1/100且<1/10和不常見(jiàn)≥1/1000且<1/100)列出了臨床試驗(yàn)中共168例患者(154例男性和14例女性)報(bào)告的不良反應(yīng)，這些患者接受每2周1次1mg/kg注射用阿加糖酶β治療，最少接受過(guò)1次輸注最多接受過(guò)5年輸注。考慮到接受治療的患者人數(shù)較少，因此在單個(gè)患者中發(fā)生的不良反應(yīng)定義為不常見(jiàn)。下表中亦納入了僅在上市后期間報(bào)告的不良反應(yīng)，其發(fā)生頻率類別為“不詳”(無(wú)法根據(jù)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì))。大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為輕度至中度。
注射用阿加糖酶β治療的不良反應(yīng)發(fā)生率
選定的不良反應(yīng)描述
輸液相關(guān)反應(yīng)
液相關(guān)反應(yīng)(定義為在輸液當(dāng)天出現(xiàn)的藥品相關(guān)不良事件)包括最為常見(jiàn)的發(fā)熱和寒戰(zhàn)。其他癥狀包括輕度或中度呼吸困難、缺氧(氧飽和度降低)、喉嚨緊縮感、胸部不適、面紅、瘙癢、蕁麻疹、面部水腫、血管神經(jīng)性水腫、鼻炎、支氣管痙攣、呼吸急促、哮鳴、高血壓、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心悸、腹痛、惡心、嘔吐、輸液相關(guān)疼痛包括四肢疼痛、肌痛和頭痛。
通過(guò)減緩輸注速率以及給予非甾體抗炎藥、抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇對(duì)輸液相關(guān)反應(yīng)進(jìn)行管理。67％的患者發(fā)生至少一次輸液相關(guān)反應(yīng)。輸液相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生頻率隨時(shí)間推移而降低。這些反應(yīng)大多數(shù)可歸因于gG抗體形成和或補(bǔ)體激活。在一定數(shù)量患者中觀察到lgE抗體的產(chǎn)生(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
兒童患者的不良反應(yīng)
在8至16歲法布雷病兒科患者中觀察到的注射用阿加糖酶β的安全性特征與在成人中觀察到的一致(見(jiàn)[兒童用藥]和[臨床試驗(yàn)])。尚未評(píng)估注射用阿加糖酶β在8歲以下患者中的安全性
上市后經(jīng)驗(yàn)
在注射用阿加糖酶β獲批后使用過(guò)程中報(bào)告了下列不良反應(yīng)。由于自發(fā)報(bào)告這些不良反應(yīng)的人群規(guī)模尚未確定，因此難以可靠地估計(jì)這些不良反應(yīng)的發(fā)生率以及與藥物暴露之間的因果關(guān)系
●心血管：心跳呼吸驟停、心力衰竭、心肌梗死、心悸
●感染：敗血癥和肺炎
●輸液相關(guān)反應(yīng)：速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]:超敏反應(yīng))、局部血管性水腫(包括耳腫脹、眼睛腫脹、吞咽困難、唇腫、水腫、咽部水腫、面部腫脹和舌腫脹)和支氣管痙攣。
●全身：多汗、乏力、輸液部位反應(yīng)
●淋巴：淋巴結(jié)病
●肌肉骨骼：關(guān)節(jié)痛
●鼻咽：鼻溢
●神經(jīng)學(xué)：腦血管意外、感覺(jué)減退、口腔感覺(jué)減退
●眼科：流淚增多
●肺：呼吸衰竭、缺氧
●腎：腎衰竭
●皮膚：紅斑
●血管：白細(xì)胞破碎性血管炎

【法布贊禁忌】
對(duì)法布贊活性成份或其中任何輔料有危及生命的超敏反應(yīng)(速發(fā)過(guò)敏反應(yīng))。

【法布贊注意事項(xiàng)】
免疫原性
由于阿加糖酶β(r-hagal)是一種重組蛋白，因此預(yù)計(jì)在殘留酶活性較低或無(wú)活性的患者中會(huì)出現(xiàn)lgG抗體。大部分患者一般在注射用阿加糖酶β首次輸注后3個(gè)月內(nèi)產(chǎn)生r-haGAL的gG抗體。隨著時(shí)間的推移，臨床試驗(yàn)中大多數(shù)血清反應(yīng)陽(yáng)性患者會(huì)呈現(xiàn)抗體滴度下降趨勢(shì)(基于最后一次抗體滴度測(cè)量結(jié)果較測(cè)量峰值降低≥4倍)(40％患者)、或產(chǎn)生耐受(連續(xù)2次放射免疫沉淀分析均未檢測(cè)到抗體)(14％患者)或達(dá)到平臺(tái)期(35％患者)。
輸液相關(guān)反應(yīng)
對(duì)r-haGAL產(chǎn)生抗體的患者更有可能出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)，輸液相關(guān)反應(yīng)定義為在輸注當(dāng)天發(fā)生的任何相關(guān)不良事件。再次給予阿加糖酶β時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎治療這些患者(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)抗體狀態(tài)。
在臨床試驗(yàn)中，67％的患者出現(xiàn)至少次輸液相關(guān)反應(yīng)(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。輸液相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生頻率隨時(shí)間推移而降低。在臨床試驗(yàn)中，接受阿加糖酶β治療出現(xiàn)輕度或中度輸液相關(guān)反應(yīng)的患者在減慢輸注速率之后(約0.15mg/min;10mg/hr)和/或接受抗組胺劑、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬和/或皮質(zhì)類固醇預(yù)處理之后可繼續(xù)接受治療。
超敏反應(yīng)
與其他注射用蛋白類藥物一樣，也可能引起過(guò)敏性超敏反應(yīng)。
少數(shù)患者出現(xiàn)了速發(fā)(型)超敏反應(yīng)。如果出現(xiàn)了嚴(yán)重過(guò)敏或過(guò)敏性反應(yīng)，應(yīng)考慮立即停止注射用阿加糖酶β給藥井啟動(dòng)合適的治療。緊急治療的現(xiàn)行醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)仍有待觀察。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的全部6例g抗體呈陽(yáng)性或注射用阿加糖酶β皮試陽(yáng)性的患者在經(jīng)謹(jǐn)慎再用藥后重新接受了注射用阿加糖酶β。在該試驗(yàn)中，以低劑量和較慢輸注速率進(jìn)行了初步再給藥(1/2治療劑量與1/25初始標(biāo)準(zhǔn)推薦輸注速率)。一旦患者能夠耐受輸注，則可增加劑量以達(dá)到1mg/kg的治療劑量并可緩慢加快輸注速率，只要患者能夠耐受。
晚期腎病患者
在晚期腎病患者中，注射用阿加糖酶β治療對(duì)腎臟的作用可能有限。
心臟功能受損
晚期法布雷病患者的心臟功能可能受損，這可能導(dǎo)致患者因輸液相關(guān)反應(yīng)而產(chǎn)生重度并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加(見(jiàn)[注意事項(xiàng)]:輸液相關(guān)反應(yīng)、超敏反應(yīng))。如果心臟功能受損患者決定接受注射用阿加糖酶β輸注，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
鑒于可能發(fā)生頭暈、嗜睡、眩暈和暈厥，使用注射用阿加糖酶β當(dāng)天可能會(huì)對(duì)駕駛或操作機(jī)器的能力有輕微影響(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。

【法布贊孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
目前尚無(wú)阿加糖酶β用于妊娠女性的充足數(shù)據(jù)妊娠期不應(yīng)使用注射用阿加糖酶β，除非明確需要。
哺乳
阿加糖酶β可能分泌到乳汁中。由于沒(méi)有關(guān)于新生兒經(jīng)乳汁暴露于阿加糖酶β所產(chǎn)生影響的可用數(shù)據(jù)，建議使用注射用阿加糖酶β治療時(shí)，應(yīng)停止哺乳。
生育力
尚未進(jìn)行評(píng)估注射用阿加糖酶β對(duì)生育力損害潛在影響的研究。

【法布贊兒童用藥】
尚未明確0~7歲的兒童患者使用注射用阿加糖酶β的安全性和有效性。
8~16歲兒童患者無(wú)需調(diào)整劑量。

【法布贊老年用藥】
尚未明確65歲以上患者使用注射用阿加糖酶β的安全性和有效性，且尚無(wú)推薦的劑量方案。

【法布贊藥物相互作用】
尚未開(kāi)展藥物相互作用研究以及體外代謝研究。根據(jù)其代謝特征，阿加糖酶β不太可能是細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的藥物相互作用的候選藥物。
由于理論上存在抑制細(xì)胞內(nèi)a-半乳糖苷酶A活性的風(fēng)險(xiǎn)，因此不應(yīng)將注射用阿加糖酶β與氯喹、胺碘酮、對(duì)芐氧酚或慶大霉素合用。

【法布贊藥物過(guò)量】
尚無(wú)注射用阿加糖酶β過(guò)量相關(guān)報(bào)告。在臨床試驗(yàn)中，患者接受的劑量達(dá)3mgkg體重。接受3mg/kg治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)與接受1mg/kg治療患者相似。

【法布贊臨床試驗(yàn)】
臨床有效性和安全性
注射用阿加糖酶β的有效性及安全性已經(jīng)在一項(xiàng)兒童研究、兩項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照研究、一項(xiàng)維持劑量研究和一項(xiàng)再用藥研究中得到了評(píng)估。
在第一項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，注射用阿加糖酶β治療20周之后可有效清除腎臟血管內(nèi)皮中的GL-3。在注射用阿加糖酶β治療患者中這一清除率達(dá)到69％(20/29),但在安慰劑治療患者中無(wú)此表現(xiàn)(P<0.001)。這一發(fā)現(xiàn)得到了以下結(jié)果的進(jìn)一步支持：阿加糖酶β治療患者的腎臟、心臟及皮膚中總的G-3以及各器官中的GL-3均較安慰劑治療患者出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性減少(P<0.001)。此試驗(yàn)的開(kāi)放性擴(kuò)展階段進(jìn)一步證實(shí)阿加糖酶β治療可將GL-3從腎臟血管內(nèi)皮中持續(xù)清除。據(jù)可獲得數(shù)據(jù)，第6個(gè)月時(shí)49例患者中有47例(96％)達(dá)成這一點(diǎn)，而在研究結(jié)束時(shí)(治療共長(zhǎng)達(dá)5年)8例患者全部(100％)達(dá)成這點(diǎn)。腎臟中數(shù)種其他類型細(xì)胞也達(dá)到了GL-3清除。血漿GL-3水平在治療后迅速恢復(fù)正常并在5年期間保持正常。
通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率、血清肌酐以及蛋白尿評(píng)估的腎功能在大多數(shù)患者中保持穩(wěn)定然而在部分晚期腎病患者中，注射用阿加糖酶β治療對(duì)腎功能的影響較為有限。
雖然未進(jìn)行專門(mén)研究以評(píng)估對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征的影響，但結(jié)果表明患者在接受酶替代療法之后可獲得疼痛緩解和生活質(zhì)量提高。
另一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究包含82例患者，以確定注射用阿加糖酶β能否降低腎臟、心臟或腦血管疾病或死亡的發(fā)生率。注射用阿加糖酶β治療患者中的臨床事件發(fā)生率大幅低于安慰劑治療患者(在意向治療人群風(fēng)險(xiǎn)降低=53％(P=0.0577);在符合方案集人群風(fēng)險(xiǎn)降低=61％(P=0.0341))。這一結(jié)果在腎臟、心臟和腦血管事件方面均一致。
這些研究的結(jié)果表明每2周1次1mg/kg注射用阿加糖酶β治療在早期及晚期法布雷病患者中可在關(guān)鍵臨床結(jié)局方面提供臨床獲益。由于這一疾病有緩慢的進(jìn)展，因此早期檢測(cè)及治療對(duì)于達(dá)成最佳結(jié)局至關(guān)重要。
在另一項(xiàng)研究中，21例男性患者入選研究并在接受另一種給藥方案后接受腎臟、皮膚GL-3清除情況隨訪。以每2周1次1mg/kg治療24周之后，每2周1次0.3mg/kg治療18個(gè)月的方案在大多數(shù)患者中能夠保持腎臟毛細(xì)血管內(nèi)皮、腎臟其他類型細(xì)胞及皮膚(淺表皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮)中的GL-3清除狀況。然而，在較低劑量下，lgG抗體在部分患者的GL-3清除方面可產(chǎn)生一定影響。由于研究存在設(shè)計(jì)方面的局限(患者人數(shù)較少),因此無(wú)法得出維持劑量方案方面的確切結(jié)論，但這些發(fā)現(xiàn)提示在開(kāi)始時(shí)給予每2周1次10mg/kg的減低(GL-3)負(fù)荷劑量之后，每2周1次0.3mg/kg的劑量在部分患者中可能足以維持GL-3的清除。
另有一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、再用藥研究，目的是評(píng)估注射用阿加糖酶β治療在注射用阿加糖酶β皮膚測(cè)試陽(yáng)性或注射用阿加糖酶β特異性lgE抗體陽(yáng)性患者中的安全性。在該研究中，6例在既往注射用阿加糖酶β治療的臨床試驗(yàn)期間曾發(fā)生過(guò)多次或反復(fù)輸液反應(yīng)的男性成人患者，以分級(jí)輸注形式使用注射用阿加糖酶β，持續(xù)52周(見(jiàn)[用法用量]再用藥)。注射用阿加糖酶β再用藥初始給藥劑量為0.5mg/kg,每周1次，并在前30分鐘以0.01mg/min的初始輸注速率(為一般推薦最大輸注速率的1/25)給藥。如可耐受，輸注速率毎30分鐘翻倍，直至達(dá)到最大速率0.25mg/min。如果患者耐受輸注，則劑量增至1mg/kg,每2周1次(一般推薦劑量),并緩慢增加輸注速率(見(jiàn)[用法用量]:再用藥)。該研究中4例患者接受了至少26周研究藥物治療，2例患者因反復(fù)輸液反應(yīng)而提前停上市后，在最初接受每2周次1mgkg劑量治療并隨后在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)減量的患者中獲得了一定的經(jīng)驗(yàn)。部分患者中下列癥狀的自發(fā)報(bào)告率有所升高：疼痛、感覺(jué)異常和腹瀉，以及心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟臨床表現(xiàn)。這些報(bào)告的癥狀與法布雷病的自然進(jìn)程類似。
兒童
兒科研究是一項(xiàng)在首次接受治療時(shí)年齡介于8~16歲的16例法布雷病兒科患者(14例男性，2例女性)中評(píng)價(jià)注射用阿加糖酶β治療的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的開(kāi)放標(biāo)簽、非對(duì)照、多國(guó)、多中心研究。所有患者接受1mg/kg注射用阿加糖酶β治療，每2周1次，持續(xù)48周。基線時(shí)，所有14例男性患者血漿GL-3水平升高(即>7.03ug/mL),而2例女性患者血漿GL-3水平正常。在12例男性患者的基線皮膚活檢組織中觀察到毛細(xì)血管內(nèi)皮中的GL-3內(nèi)含物(女性患者無(wú))。在治療的第24周和第48周，所有14例男性患者的血漿GL-3均在正常范圍內(nèi)。基線時(shí)，毛細(xì)血管內(nèi)皮中有GL-3內(nèi)含物的12例男性患者，在治療第24周和第48周時(shí)GL-3內(nèi)含物評(píng)分為0。整個(gè)48周研究期間，2例女性患者的血漿GL-3水平均保持正常。
在本研究的兒科患者中未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題，并發(fā)現(xiàn)注射用阿加糖酶β治療在兒科患者中的總體安全性和療效特征與在成人中觀察到的結(jié)果一致。兒科患者的免疫應(yīng)答可能與成人不同，因?yàn)閮嚎苹颊叩膌gG血清轉(zhuǎn)換與注射用阿加糖酶β半衰期延長(zhǎng)以及濃度相關(guān)，這在成人患者中比較罕見(jiàn)(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]、[注意事項(xiàng)]:免疫原性和[兒童用藥])。

【法布贊藥理毒理】
藥理作用
法布雷病是一種X染色體相關(guān)的鞘糖脂代謝紊亂遺傳病，其特征為α-半乳糖苷酶缺乏，導(dǎo)致鞘糖脂主要為神經(jīng)酰胺三己糖苷GL-3在身體組織中的持續(xù)蓄積，GL-3在腎內(nèi)皮細(xì)胞中的蓄積可能與腎衰竭相關(guān)。法布雷病的臨床表現(xiàn)包括腎衰竭、心肌病變及腦血管病。注射用阿加糖酶可為法布雷病患者提供外源性α-半乳糖苷酶。非臨床和臨床研究評(píng)估在有限的細(xì)胞系中注射用阿加糖酶β可以催化鞘糖脂包括GL-3水解。
毒理研究
未在動(dòng)物和人體試驗(yàn)中評(píng)估注射用阿加糖酶β的致癌性和遺傳毒性，未進(jìn)行對(duì)人體生育能力潛在影響的研究。
藥代動(dòng)力學(xué)：
成人靜脈給予0.3mg、1mg和3mg/kg體重的阿加糖酶β后，由于清除率減少而導(dǎo)致AUC數(shù)值增大比例高于劑量增加比例，提示存在清除飽和。消除半衰期為非劑量依賴性，范圍為45~100分鐘。
成人靜脈給予劑量為每2周1次1mg/kg體重的阿加糖酶β(輸注時(shí)間約為300分鐘)時(shí)，平均Cmax血漿濃度為2000-3500ng/mL,而AUCinf為370~780ugmin/mL。Vss范圍為8.3-40.8L,血漿清除率為119-345mL/min,平均消除半衰期為80-120分鐘。
阿加糖酶β是一種蛋白質(zhì)，預(yù)期可通過(guò)肽水解代謝降解。因此，預(yù)期肝功能受損不會(huì)以有臨床意義的方式影響阿加糖酶β的藥代動(dòng)力學(xué)。阿加糖酶β的腎臟消除被認(rèn)為是清除的次要途徑。
兒童
在一項(xiàng)兒童研究中對(duì)注射用阿加糖酶β的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。在此項(xiàng)研究中獲得了15例兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，年齡為85至16歲，體重為27.1至64.9kg,接受每2周1次1.0mg/kg治療。在該人群中，阿加糖酶β的清除未受到體重的影響。基線為77mL/min,Vss為2.6L,半衰期為55分鐘。在產(chǎn)生lgG血清轉(zhuǎn)化之后，CL降低至35mL/min,Vss升高至5.4L,半衰期升高至240分鐘。在發(fā)生血清轉(zhuǎn)化之后，這些變化所產(chǎn)生的凈效應(yīng)是暴露量增大2~3倍(基于AUC和Cmax)。在發(fā)生血清轉(zhuǎn)化之后暴露量有所升高的患者中未遇到非預(yù)期安全性問(wèn)題。

【法布贊貯藏】
2~8℃保存。
復(fù)溶溶液無(wú)法保存，應(yīng)立即稀釋。僅稀釋后的溶液可在2~8℃保存24小時(shí)。

【法布贊包裝】
1瓶盒。
I型玻璃瓶，硅化丁基膠塞，帶塑料翻蓋的鋁制封口。

【法布贊有效期】
36個(gè)月

【法布贊執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
JS20190110

【法布贊批準(zhǔn)文號(hào)】
進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：
5mg:S20190040
35mg:S20190041

【法布贊生產(chǎn)企業(yè)】
持證商名稱：GenzymeEuropeB.V.
生產(chǎn)廠名稱：GenzymeIrelandLimited

【法布贊核準(zhǔn)日期】
2019年12月18日