【思源請(qǐng)適應(yīng)癥】
鹽酸托莫西汀用于治療兒童和青少年的注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)。
【思源請(qǐng)用法用量】
急性期治療體重不足70公斤的兒童和青少年用量—開始時(shí)，鹽酸托莫西汀的每日總劑量應(yīng)約為0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。對(duì)兒童和青少年，每日最大劑量不應(yīng)超過1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個(gè)劑量。體重超過70公斤的兒童、青少年和成人用量—開始時(shí)，鹽酸托莫西汀每日總劑量應(yīng)為40mg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為80mg，每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為兩次服用。再繼續(xù)使用2至4周后，如仍未達(dá)到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒有數(shù)據(jù)支持在更高劑量下會(huì)增加療效。對(duì)體重超過70kg的兒童和青少年以及成人，每日最大推薦總劑量為100mg。維持/長(zhǎng)期治療通常認(rèn)為ADHD患者可能需要長(zhǎng)期治療。在一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，兒科患者(6-15歲)在使用1.2-1.8mg/kg/日劑量范圍獲得應(yīng)答后，服用思源請(qǐng)維持治療存在益處。在該試驗(yàn)中，維持治療階段的鹽酸托莫西汀劑量一般與患者在開放研究階段獲得應(yīng)答的劑量相同。如果醫(yī)生選擇長(zhǎng)期使用鹽酸托莫西汀，應(yīng)定期評(píng)估該患者長(zhǎng)期治療的臨床獲益。一般用藥須知鹽酸托莫西汀可與食物同服或分開服用。鹽酸托莫西汀停止治療時(shí)，不需逐漸減量。鹽酸托莫西汀膠囊不能打開服用，應(yīng)該整粒服用。尚未系統(tǒng)評(píng)價(jià)單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。肝功能損傷患者的劑量調(diào)節(jié)—伴肝功能不全(HI)的ADHD患者的劑量調(diào)節(jié)建議如下：中度HI患者(Child-PughClassB)，初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量(對(duì)不伴HI的患者)的50％。重度HI患者(Child-PughClassC)，初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量的25％(見[注意事項(xiàng)]項(xiàng)下特殊人群)。與強(qiáng)CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用或已知的CYP2D6弱代謝型(Poormetabolizers,PM)患者用藥的劑量調(diào)節(jié)—服用強(qiáng)CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，或已知的CYP2D6PM患者，且體重不足70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為0.5mg/kg/日；只有當(dāng)4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時(shí)，才增加至通常的目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日。服用強(qiáng)CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為40mg/日，如果4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性，僅可增加至通常的目標(biāo)劑量80mg/日。注意缺陷/多動(dòng)障礙的診斷注意事項(xiàng)：ADHD(DSM-IV)診斷是指在7歲以前，表現(xiàn)多動(dòng)-沖動(dòng)或注意障礙癥狀，并引起功能損傷。癥狀必須是持續(xù)的、必須比同等發(fā)育水平的個(gè)體的常見表現(xiàn)更嚴(yán)重、必須引起有臨床意義的功能受損，如生活、學(xué)習(xí)或工作能力等受損、必須表現(xiàn)在2個(gè)或以上的場(chǎng)所，如學(xué)校(或單位)和家中。癥狀不能源于其他精神疾病。關(guān)于ADHD的明確的病因?qū)W還不清楚，也沒有單獨(dú)的診斷性測(cè)試。充分的診斷不僅需要利用醫(yī)學(xué)的，還要運(yùn)用特殊心理學(xué)、教育和社會(huì)的資源。學(xué)習(xí)可能受到影響，也可能不受影響。診斷必須建立在患者完整的病史和全面的評(píng)價(jià)基礎(chǔ)上，不能僅依據(jù)DSM-Ⅳ中所要求的臨床表現(xiàn)。對(duì)于注意障礙型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：缺少對(duì)細(xì)節(jié)的注意/粗心所致的錯(cuò)誤、缺乏持續(xù)注意力、難以認(rèn)真聽講、不能堅(jiān)持完成任務(wù)、缺乏組織性、回避需要持久腦力活動(dòng)的任務(wù)、丟東西、容易注意分散、健忘。對(duì)于多動(dòng)-沖動(dòng)型，至少有下列中6個(gè)癥狀，并且必須持續(xù)至少6個(gè)月：坐立不安/輾轉(zhuǎn)不安、離開座位、在不適當(dāng)?shù)膱?chǎng)合奔跑或爬上爬下、難于進(jìn)行安靜活動(dòng)、忙碌或不停活動(dòng)、講話太多、經(jīng)常插話、很難排隊(duì)等候、干擾他人。對(duì)于混合型，應(yīng)符合注意障礙和多動(dòng)-沖動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)。綜合治療計(jì)劃的需要：對(duì)于這種病癥的患者，鹽酸托莫西汀是ADHD整體治療計(jì)劃的一部分，還應(yīng)包括其他方法(心理的、教育的、社會(huì)的)。對(duì)于本病癥，藥物治療可能不適合于所有患本病癥的患者。藥物治療不適用于ADHD癥狀繼發(fā)于環(huán)境因素和/或其他原發(fā)性精神疾病(包括精神病)的患者。對(duì)于被診斷為該病的兒童和青少年，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕逃�是必要的，心理社�?huì)干預(yù)常有幫助。當(dāng)單獨(dú)的治療方法不充分時(shí)，醫(yī)生要根據(jù)患者癥狀持續(xù)的時(shí)間和程度對(duì)其進(jìn)行藥物治療。
【思源請(qǐng)注意事項(xiàng)】
自殺觀念在患有注意缺陷/多動(dòng)障礙(ADHD)的兒童或青少年中進(jìn)行的短期研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸托莫西汀膠囊的使用增加了產(chǎn)生自殺觀念的風(fēng)險(xiǎn)。在兒童和青少年中進(jìn)行的關(guān)于鹽酸托莫西汀膠囊的短期(6到18周)，安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)聯(lián)合分析顯示：那些接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者在治療的早期具有更高的產(chǎn)生自殺觀念的風(fēng)險(xiǎn)。12項(xiàng)試驗(yàn)(關(guān)于ADHD的11項(xiàng)試驗(yàn)和遺尿癥的1項(xiàng)試驗(yàn))共計(jì)超過2200名患者(包括1357名接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者，和851名接受安慰劑治療的患者)。在接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者中，其產(chǎn)生自殺觀念的平均風(fēng)險(xiǎn)為0.4％(5/1357患者)，而使用安慰劑治療的患者沒有這一風(fēng)險(xiǎn)。在這些約2200名患者中，有1名使用鹽酸托莫西汀膠囊的患者出現(xiàn)自殺企圖。但在所有的試驗(yàn)中沒有自殺事件發(fā)生。所有的事件均發(fā)生在12歲及以下的兒童、治療的第一個(gè)月內(nèi)。在兒科患者中產(chǎn)生自殺觀念風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論是否可以外推到長(zhǎng)期使用中還不清楚。一個(gè)相似的分析在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療ADHD或抑郁癥(MDD)患者中進(jìn)行，并沒有發(fā)現(xiàn)與鹽酸托莫西汀膠囊使用相關(guān)的產(chǎn)生自殺觀念或行為風(fēng)險(xiǎn)的增加。所有使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者應(yīng)該對(duì)其自殺傾向，臨床癥狀的惡化以及異常的行為改變進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)控和密切的觀察，特別是在藥物治療的最初幾個(gè)月，或在劑量改變時(shí)(減少或增加)。使用鹽酸托莫西汀膠囊治療后，有報(bào)告下列癥狀：焦慮，激越，驚恐發(fā)作，失眠，易激惹，敵意，攻擊行為，沖動(dòng)，靜坐不能(精神運(yùn)動(dòng)性不安)，輕躁狂和躁狂。盡管這些癥狀的出現(xiàn)與自殺沖動(dòng)出現(xiàn)之間沒有因果關(guān)聯(lián)，但這些癥狀可能預(yù)示自殺觀念的出現(xiàn)。因此，應(yīng)該對(duì)使用鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者出現(xiàn)這些癥狀進(jìn)行觀察。關(guān)注治療過程中出現(xiàn)的變化，包括患者出現(xiàn)的可能自殺觀念或出現(xiàn)自殺觀念的先兆，特別是如果癥狀加重或突然發(fā)作，或患者出現(xiàn)現(xiàn)有癥狀外的癥狀時(shí)，可能需要停止藥物的使用。接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的兒科患者的家庭成員和護(hù)理人員應(yīng)該警惕患者出現(xiàn)激越，易激惹，異常的行為改變，以及其他如上描述的癥狀和自殺觀念的出現(xiàn)時(shí)對(duì)患者實(shí)施監(jiān)控，并立即向醫(yī)療服務(wù)提供者報(bào)告這些癥狀�；颊叩募彝コ蓡T和護(hù)理人員應(yīng)在日常生活中進(jìn)行觀測(cè)。嚴(yán)重肝臟損傷上市后報(bào)告顯示鹽酸托莫西汀能導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能受損。盡管在有大約6000名患者參加的臨床試驗(yàn)中并沒有觀察到發(fā)生肝功能受損的病例，但在上市后經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告了極罕見的被認(rèn)為很可能或可能與使用思源請(qǐng)有關(guān)的且有臨床意義的肝損傷病例。已經(jīng)報(bào)告罕見的肝功能衰竭病例，包括1例導(dǎo)致肝移植的病例。由于可能存在“報(bào)道不足”的問題，對(duì)于此類事件的發(fā)生率很難有精確的估計(jì)。已報(bào)告的肝功能受損病例多數(shù)發(fā)生在開始服用思源請(qǐng)120天內(nèi)，一些患者出現(xiàn)顯著的肝酶升高[＞20×正常上限(ULN)]及黃疸伴膽紅素水平顯著升高(＞2×ULN)，并在停藥后恢復(fù)。其中一名患者出現(xiàn)以肝酶升高達(dá)到40倍正常值上限和黃疸伴膽紅素升高達(dá)12倍正常值上限為顯著特征的肝損傷，再次給藥后發(fā)生相似情況，停藥后的隨訪期內(nèi)恢復(fù)正常，從而表明鹽酸托莫西汀可能會(huì)導(dǎo)致肝損傷。這樣的反應(yīng)可能在開始治療后幾個(gè)月出現(xiàn)，但實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可能在停藥后數(shù)周內(nèi)顯示持續(xù)惡化。上述患者的肝功能均已恢復(fù)，沒有進(jìn)行肝移植。在患者出現(xiàn)黃疸或其實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示肝功能受損時(shí)應(yīng)停止使用鹽酸托莫西汀，并不能重新用藥。當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能障礙的最初癥狀和體征(如：瘙癢，尿色深，黃疸，右上腹壓痛或難以解釋的“流感樣”癥狀)時(shí)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查以確定肝酶值。嚴(yán)重的心血管事件突然死亡和既往存在的心臟結(jié)構(gòu)異�；蚱渌麌�(yán)重的心臟問題兒童和青少年—具有心臟結(jié)構(gòu)異�；蚱渌麌�(yán)重心臟問題的兒童和青少年患者中已經(jīng)報(bào)告服用鹽酸托莫西汀常用劑量治療相關(guān)的突然死亡。盡管一些嚴(yán)重的心臟問題增加突然死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但是已知具有心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌癥、嚴(yán)重的心率異�；蚱渌麌�(yán)重心臟問題的兒童和青少年患者一般不應(yīng)該使用思源請(qǐng)，這些情況可能更易增加托莫西汀對(duì)去甲腎上腺素的作用。成人—服用常規(guī)劑量托莫西汀的成人ADHD患者已有報(bào)告出現(xiàn)突然死亡、卒中和心肌梗死。盡管托莫西汀在這些成人事件中所起的作用尚不可知，但是相對(duì)于兒童，成人更可能具有嚴(yán)重的心臟結(jié)構(gòu)異常、心肌癥、嚴(yán)重的心率異常、冠狀動(dòng)脈疾病或其他嚴(yán)重心臟問題。具有臨床顯著的心臟異常的成年患者應(yīng)該考慮不使用思源請(qǐng)。正在服用托莫西汀的患者應(yīng)該評(píng)估心血管狀況考慮服用托莫西汀治療的兒童、青少年或成人患者應(yīng)該具有詳細(xì)病史記錄(包括猝死或心室性心律失常的家族病史檢查)和進(jìn)行體檢以評(píng)價(jià)是否存在心臟疾病，如果發(fā)現(xiàn)(如心電圖和超聲心動(dòng)圖)這些疾病跡象，則需要進(jìn)一步進(jìn)行心臟評(píng)價(jià)。服用托莫西汀期間，出現(xiàn)壓力性胸痛、不能解釋的昏厥或其他可能表明心臟疾病的癥狀的患者應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行心臟評(píng)價(jià)。對(duì)血壓和心率的影響因?yàn)辂}酸托莫西汀可使血壓和心率增高，因此，患高血壓、心動(dòng)過速、心血管或腦血管疾病的患者使用時(shí)應(yīng)注意。鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于患有嚴(yán)重心臟或血管疾病的患者，如果這些患者出現(xiàn)臨床意義的血壓升高或心率增加，可能會(huì)使其病情惡化。在治療前、鹽酸托莫西汀劑量增加時(shí)和治療中應(yīng)定期測(cè)量脈搏和血壓以監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的具有臨床意義的增加。下表提供了出現(xiàn)下述情況的患者(兒童和成人)比例(短期、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn))：舒張期血壓增加≥15mmHg、收縮期血壓增加≥20mmHg、心率增加≥20bpma。a縮寫：bpm=次/分鐘；DBP=舒張期血壓；HR=心率；mmHg=毫米汞柱；SBP=收縮期血壓b臨床試驗(yàn)期間，所有時(shí)間點(diǎn)滿足閾值要求的患者比例。在兒科安慰劑對(duì)照注冊(cè)研究中，相對(duì)于安慰劑組的0％(0/934)，在鹽酸托莫西汀組心動(dòng)過速不良事件的發(fā)生率為0.3％(5/1597)。平均的心率增快在強(qiáng)代謝(EM)患者中為5.0次/分種，在弱代謝(PM)患者中為9.4次/分鐘。在一項(xiàng)明確了EM/PM狀態(tài)的成人臨床試驗(yàn)中，PM患者的平均心率增加顯著高于EM患者(11次/分與7.5次/分)。在一些PM患者中心率影響具有臨床意義。在成人的安慰劑對(duì)照注冊(cè)研究中，心動(dòng)過速不良事件在安慰劑組為0.5％(2/402)，在鹽酸托莫西汀治療組為1.5％(8/540)。在一項(xiàng)明確了EM/PM狀態(tài)的成人臨床試驗(yàn)中，PM患者中舒張期血壓相對(duì)于基線的平均變化高于EM患者(4.21與2.13mmHg)，收縮期血壓相對(duì)于基線的平均變化也高于EM患者(PM：2.75與EM：2.40mmHg)。在一些PM患者中血壓影響具有臨床意義。在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現(xiàn)體位性低血壓和暈厥的報(bào)道。在兒童和青少年臨床研究中，接受鹽酸托莫西汀的患者中有0.2％(12/5596)出現(xiàn)體位性低血壓，0.8％(46/5596)的患者出現(xiàn)暈厥。在短期兒童和青少年注冊(cè)研究中，接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.8％(6/340)出現(xiàn)體位性低血壓癥狀，安慰劑組為0.5％(1/207)。短期兒童和青少年安慰劑對(duì)照注冊(cè)研究中未報(bào)道出現(xiàn)暈厥。使用鹽酸托莫西汀應(yīng)注意可能使患者出現(xiàn)低血壓，或突然的心率或血壓變化的相關(guān)情況。出現(xiàn)新的精神病性或躁狂癥狀之前沒有精神疾病史或躁狂的兒童和青少年患者出現(xiàn)的給藥相關(guān)精神疾病癥狀或躁狂癥狀(如幻覺、錯(cuò)覺或躁狂)，可能由常規(guī)劑量的托莫西汀引起。如果發(fā)生這些癥狀，需考慮相關(guān)的原因并停藥。在多項(xiàng)短期、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析中，托莫西汀組患者中0.2％(1939名患者暴露于托莫西汀常規(guī)劑量幾周后，4名患者出現(xiàn)反應(yīng))出現(xiàn)這些癥狀，1056名安慰劑組患者中沒有出現(xiàn)這些癥狀。篩選雙相情感障礙患者通常，應(yīng)該給予治療ADHD并伴有雙相情感障礙的患者特別的關(guān)注，這是因?yàn)閷?duì)于具有雙相情感障礙風(fēng)險(xiǎn)的患者在治療時(shí)可能會(huì)誘發(fā)混合型發(fā)作或躁狂發(fā)作。對(duì)于以上描述的任何一種癥狀是否代表這種轉(zhuǎn)變還不得而知。然而，在開始接受鹽酸托莫西汀膠囊治療前，應(yīng)該對(duì)伴隨有抑郁癥狀的患者進(jìn)行充分的篩查以確定患者是否具有發(fā)生雙相情感障礙的風(fēng)險(xiǎn)。篩查包括：詳細(xì)的精神病史，包括自殺，雙相情感障礙和抑郁的家族史。攻擊行為或敵意應(yīng)注意監(jiān)察ADHD患者接受治療后其攻擊行為或敵意的出現(xiàn)或惡化。在兒童和青少年ADHD患者中容易觀察到攻擊行為或敵意。在兒科短期對(duì)照試驗(yàn)中，21/1308名(1.6％)接受托莫西汀治療的患者與9/806名(1.1％)接受安慰劑治療的患者自發(fā)報(bào)告治療后出現(xiàn)的敵意相關(guān)不良事件(總風(fēng)險(xiǎn)比例為1.33[95％置信區(qū)間，0.67-2.64—沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義])。在成人安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，6/1697名(0.35％)接受托莫西汀治療的患者與4/1560名(0.26％)接受安慰劑治療的患者自發(fā)報(bào)告治療后出現(xiàn)的敵意相關(guān)不良事件(總風(fēng)險(xiǎn)比例為1.38[95％置信區(qū)間，0.39-4.88—沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義])。盡管這一事件的報(bào)告并不是表明思源請(qǐng)能夠引起攻擊行為或敵意的結(jié)論性證據(jù)，但在兒童、青少年和成人患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，托莫西汀組出現(xiàn)該事件的頻率更高。過敏事件在服用鹽酸托莫西汀的患者中，偶有報(bào)告過敏反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹和皮疹。對(duì)排尿的影響在成人ADHD對(duì)照研究中，接受托莫西汀治療的患者中分別有1.7％(9/540)出現(xiàn)尿潴留，5.6％(30/540)出現(xiàn)排尿不暢，安慰劑組中分別為0％(0/402)和0.5％(2/402)。托莫西汀組中有2名出現(xiàn)尿潴留的成人患者退出研究，而安慰劑組沒有。出現(xiàn)尿潴留和排尿不暢認(rèn)為與托莫西汀有潛在的關(guān)聯(lián)。陰莖持續(xù)勃起癥服用思源請(qǐng)的兒科和成人患者的上市后報(bào)告中，已經(jīng)報(bào)告出現(xiàn)罕有的陰莖持續(xù)勃起癥，定義為疼痛或非疼痛陰莖勃起持續(xù)超過4小時(shí)。在一些事件的跟進(jìn)中，勃起癥狀在停用藥物后解決。疑似的陰莖持續(xù)勃起癥需要及時(shí)治療。對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響在幾個(gè)開放試驗(yàn)中將受試者體重和身高的變化與標(biāo)準(zhǔn)值進(jìn)行比較從而總結(jié)出鹽酸托莫西汀膠囊對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的長(zhǎng)期影響。一般來說，在經(jīng)過最初的9－12個(gè)月的鹽酸托莫西汀治療之后，兒科患者的體重和身高的增長(zhǎng)落后于根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)人群預(yù)計(jì)的值。當(dāng)治療達(dá)3年時(shí)，體重的增長(zhǎng)開始回彈，平均增長(zhǎng)17.9公斤，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)的預(yù)計(jì)值高0.5公斤。身高方面，在經(jīng)過12個(gè)月的治療之后，身高的增長(zhǎng)趨于穩(wěn)定，治療達(dá)3年時(shí)，患者身高平均增長(zhǎng)19.4厘米，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)值低0.4厘米。(見下圖1)圖1：患者接受鹽酸托莫西汀膠囊治療3年期間平均體重和身高的百分比的經(jīng)時(shí)曲線這種生長(zhǎng)模式大致相同，與患者接受治療時(shí)的發(fā)育程度無關(guān)。尚未進(jìn)入青春期的兒童患者(女孩≤8歲，男孩≤9歲)接受治療三年后體重平均增長(zhǎng)2.1公斤，身高平均增長(zhǎng)1.2厘米，低于預(yù)計(jì)值；已經(jīng)處于青春期(女孩＞8歲至≤13歲，男孩＞9歲至≤14歲)或青春期后期(女孩＞13歲，男孩＞14歲)的兒科患者接受治療三年后體重和身高的平均增長(zhǎng)值接近或超過預(yù)計(jì)值。對(duì)于強(qiáng)代謝和弱代謝的患者(EMs，PMs)，生長(zhǎng)發(fā)育的模式相似。接受治療2年后，弱代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計(jì)值少2.4公斤和1.1厘米，強(qiáng)代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計(jì)值少0.2公斤和0.4厘米。在短期對(duì)照試驗(yàn)中(9周以內(nèi))，接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少0.4公斤，身高平均增長(zhǎng)0.9厘米，而接受安慰劑的患者體重平均增長(zhǎng)1.5公斤，身高平均增長(zhǎng)1.1厘米。在一項(xiàng)固定劑量對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)于對(duì)照組，0.5mg/kg/日劑量組，1.2mg/kg/日劑量組和1.8mg/kg/日劑量組，分別各有1.3％，7.1％，19.3％和29.1％的患者體重至少減少3.5％。在鹽酸托莫西汀膠囊的治療過程中應(yīng)對(duì)患者的生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)行監(jiān)測(cè)。實(shí)驗(yàn)室檢查不需要常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。CYP2D6代謝—服用鹽酸托莫西汀后，相對(duì)于CYP2D6強(qiáng)代謝(EM)者，弱代謝(PM)者的AUC會(huì)高10倍，最大血漿濃度會(huì)高5倍。大約7％的高加索人為PM。實(shí)驗(yàn)室檢查能夠鑒定CYP2D6PM。在PM的血漿水平與給予CYP2D6強(qiáng)抑制劑后相近。在PM中高的血漿水平會(huì)導(dǎo)致服用鹽酸托莫西汀后的不良反應(yīng)率較高(見[不良反應(yīng)])。聯(lián)合使用強(qiáng)CYP2D6抑制劑或已知的CYP2D6PM患者用藥托莫西汀主要通過CYP2D6途徑被代謝為4-羥托莫西汀。當(dāng)聯(lián)合使用強(qiáng)CYP2D6抑制劑(如帕羅西汀，氟西汀和奎尼丁)或已知的CYP2D6PM患者用藥時(shí)，有必要調(diào)節(jié)鹽酸托莫西汀的劑量(見[用法用量]和[藥物相互作用])。特殊人群肝功能不全者—與正常人群相比，伴中度(Child-PughClassB)(2倍增高)和重度(Child-PughClassC)(4倍增高)肝功能不全的EM患者,托莫西汀的暴露量(AUC)增高。建議對(duì)中度或重度肝功能不全的患者調(diào)整劑量。腎功能不全者—與正常人群相比，患終末期腎臟疾病的EM患者，具有較高的托莫西汀暴露量(約增高65％)，但根據(jù)體重對(duì)劑量校正后，與前者沒有差異。因此，對(duì)終末期腎臟疾病的患者或嚴(yán)重程度稍低的腎功能不全的ADHD患者，可給予常規(guī)劑量的鹽酸托莫西汀。性別—性別不影響托莫西汀的分布。種族—種族不影響托莫西汀的分布(除PM在高加索人中較普遍這一因素)。伴有共病的患者伴抽動(dòng)障礙和Tourette綜合征的ADHD患者—在一項(xiàng)18周雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中隨機(jī)入組年齡為7-17歲的148名兒科患者，這些患者DSM-IV診斷為ADHD伴抽動(dòng)障礙，其中大多數(shù)(80％)診斷為Tourette綜合征(Tourette綜合征：116名患者；慢性運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)障礙：29名患者)，可變劑量范圍為0.5-1.5mg/kg/日(平均劑量1.3mg/kg/日)的托莫西汀與安慰劑相當(dāng)。非劣效分析揭示托莫西汀沒有加重這些患者的抽動(dòng)，通過耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表總分(YGTSS)確證這些患者的抽動(dòng)情況。進(jìn)入短期治療階段的148名患者中103名患者(69.6％)停止研究。托莫西汀組(76名患者中的38名，50.0％)和安慰劑組(72名患者中的45名，62.5％)停藥的主要原因?yàn)槿狈Ο熜В�多�?shù)患者于第12周停藥。CGI-S≥4的患者首次訪視時(shí)符合“臨床未應(yīng)答”標(biāo)準(zhǔn)(CGI-S與基線相同或增加)并進(jìn)入托莫西汀開放階段。已有上市后的抽動(dòng)報(bào)告。伴焦慮癥狀和焦慮障礙的ADHD患者—在兩項(xiàng)上市后、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，已經(jīng)證實(shí)ADHD并存焦慮障礙的患者服用思源請(qǐng)沒有加重焦慮。在一項(xiàng)12周雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中隨機(jī)入組年齡為8-17歲的176名患者，這些患者符合ADHD的DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)以及具有單獨(dú)焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙或社交恐懼癥中至少一種焦慮障礙。2周雙盲安慰劑導(dǎo)入期后，思源請(qǐng)起始劑量為0.8mg/kg/日，增加至目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日(中位劑量為1.30mg/kg/日±0.29mg/kg/日)。托莫西汀沒有加重這些患者的焦慮癥狀，通過兒童焦慮量表(PARS)確證這些患者的焦慮情況。在完成雙盲安慰劑導(dǎo)入期的158名患者中，26名(16％)患者停止研究。在另外一項(xiàng)16周、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中隨機(jī)入組年齡為18-65歲的442名患者，這些患者符合成人ADHD的DSM-Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)以及社交恐懼癥(23％患者具有廣泛性焦慮障礙)。2周雙盲安慰劑導(dǎo)入期后，思源請(qǐng)起始劑量為40mg/日，增加至目標(biāo)劑量100mg/日(中位劑量為83mg/日±19.5mg/日)。托莫西汀沒有加重這些患者的焦慮癥狀，通過社交焦慮量表(LSAS)確證這些患者的焦慮情況。在完成雙盲安慰劑導(dǎo)入期的413名患者中，149名(36.1％)患者停止研究。已有上市后焦慮報(bào)告�；颊唔氈�患者首次接受鹽酸托莫西汀進(jìn)行治療及隨后每次開具處方時(shí)應(yīng)該在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下閱讀藥物指南。醫(yī)生或其他醫(yī)療保健專業(yè)人員應(yīng)該把有關(guān)使用鹽酸托莫西汀治療的利益和風(fēng)險(xiǎn)告知患者以及他們的家屬和護(hù)理人員，同時(shí)應(yīng)該對(duì)藥物的適當(dāng)使用提供咨詢�；颊哂袡�(quán)討論藥物指南上的內(nèi)容并獲得任何問題的答案。如果在使用鹽酸托莫西汀膠囊治療過程中發(fā)生以下問題，醫(yī)生應(yīng)該對(duì)患者給予建議并引起警惕。自殺的風(fēng)險(xiǎn)—應(yīng)該鼓勵(lì)患者，患者家屬和護(hù)理人員警惕以下癥狀的出現(xiàn)：焦慮、激越、驚恐發(fā)作、失眠、易激惹、敵意、攻擊行為、沖動(dòng)、靜坐不能(精神運(yùn)動(dòng)性不安)、輕躁狂、躁狂、其他異常的行為改變、抑郁以及自殺觀念，特別是在鹽酸托莫西汀膠囊治療的初期以及劑量調(diào)整的階段。建議患者家屬和護(hù)理人員每天都對(duì)這些癥狀的出現(xiàn)進(jìn)行觀察，這是由于癥狀的改變可能是突然發(fā)作的。這些癥狀應(yīng)該向患者的醫(yī)生或醫(yī)療保健專業(yè)人員進(jìn)行報(bào)告，特別是當(dāng)這些癥狀很嚴(yán)重，突然發(fā)作，或不屬于患者目前癥狀的一部分時(shí)。這些癥狀可能與自殺觀念和行為有關(guān)，并表明需要對(duì)患者進(jìn)行非常密切的監(jiān)控以及藥物治療的改變。嚴(yán)重肝損傷—患者在開始接受鹽酸托莫西汀進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)該被告知在極少數(shù)情況下可能發(fā)生肝損傷。應(yīng)建議患者在出現(xiàn)瘙癢，尿色深，黃疸，右上腹壓痛或無法解釋的“流感樣”癥狀時(shí)立即聯(lián)系醫(yī)生。攻擊性和敵意—患者應(yīng)被告知在注意到攻擊或敵意增加時(shí)應(yīng)立即通知醫(yī)生。陰莖持續(xù)勃起癥—服用思源請(qǐng)的兒科和成人患者已經(jīng)報(bào)告出現(xiàn)罕有的陰莖持續(xù)勃起癥，定義為疼痛或非疼痛陰莖勃起持續(xù)超過4小時(shí)。應(yīng)該通知兒童患者的父母或監(jiān)護(hù)人以及成人患者陰莖持續(xù)勃起癥需要及時(shí)治療。眼睛刺激—鹽酸托莫西汀是一種眼睛刺激物。鹽酸托莫西汀膠囊不應(yīng)被打開。如果膠囊的內(nèi)容物與眼睛接觸，立即用水沖洗并咨詢相關(guān)醫(yī)學(xué)專業(yè)人士，手或受污染的體表應(yīng)該盡快清洗。藥物相互作用—如果患者正在服用或計(jì)劃服用任何處方或非處方藥物、膳食補(bǔ)充劑或草藥，應(yīng)向醫(yī)生咨詢。食物—鹽酸托莫西汀可與食物同服或單獨(dú)服用。漏服—如果患者漏服一次，應(yīng)盡快補(bǔ)服；但在24小時(shí)內(nèi)，用量不應(yīng)超過鹽酸托莫西汀全天(24小時(shí))的處方量。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)的影響—患者需小心駕駛汽車或操作危險(xiǎn)的機(jī)器，直到能充分肯定操作能力不受托莫西汀影響。
【思源請(qǐng)禁忌】
過敏鹽酸托莫西汀禁用于已知對(duì)托莫西汀或?qū)υ摦a(chǎn)品的其它成分過敏的患者。單胺氧化酶抑制劑(MAOI)鹽酸托莫西汀不應(yīng)與MAOI合用，或在停用MAOI兩周內(nèi)使用。同樣，MAOI治療不應(yīng)在停用鹽酸托莫西汀兩周內(nèi)開始。已有報(bào)道稱，其它影響腦內(nèi)單胺濃度的藥物與MAOI合用可引起嚴(yán)重的、有時(shí)會(huì)致命的反應(yīng)(包括高熱、強(qiáng)直、肌陣攣、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定，可能出現(xiàn)生命體征的快速波動(dòng)，以及精神狀態(tài)改變，包括可發(fā)展為譫妄和昏迷的極度激越)。有些病例表現(xiàn)出類似神經(jīng)阻滯劑所致的惡性綜合征的特點(diǎn)。這類反應(yīng)可能在這些藥物同時(shí)使用或清洗期過短時(shí)發(fā)生。狹角型青光眼在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加瞳孔擴(kuò)大的危險(xiǎn)有關(guān)，因此，思源請(qǐng)不推薦在患有狹角型青光眼的患者中使用。嗜鉻細(xì)胞瘤已有嗜鉻細(xì)胞瘤或有嗜鉻細(xì)胞瘤病史的患者服用思源請(qǐng)后報(bào)告嚴(yán)重反應(yīng)，包括血壓升高和心動(dòng)過速。因此，鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于嗜鉻細(xì)胞瘤或有嗜鉻細(xì)胞瘤病史的患者。嚴(yán)重的心血管疾病鹽酸托莫西汀不應(yīng)用于患有嚴(yán)重心血管疾病的患者，如果這些患者出現(xiàn)臨床意義的血壓升高或心率增加(如，血壓增加15-20mmHg或心率增加20次/分鐘)，可能會(huì)使其病情惡化。
【思源請(qǐng)性狀】
思源請(qǐng)為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色粉末。
【思源請(qǐng)有效期】
24個(gè)月
【思源請(qǐng)批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20223482
【思源請(qǐng)生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：合肥合源藥業(yè)有限公司注冊(cè)地址：安徽省合肥市甘泉路358號(hào)郵政編碼：230088電話號(hào)碼：0551-653682510551-65396630傳真號(hào)碼：0551-65396630網(wǎng)址：www.heyuanpharm.com