【佑立升適應癥】
佑立升適用于既往對糖皮質激素、免疫球蛋白等治療反應不佳的成人和6歲及以上兒童慢性免疫性(特發性)血小板減少癥(ITP)患者，使血小板計數升高并減少或防止出血。
佑立升僅用于因血小板減少和臨床條件導致出血風險增加的ITP患者。
【佑立升用法用量】
應采用能使血小板計數達到并維持≥50,000/uL的最低劑量。基于用藥后血小板計數的反應進行個體化劑量調整。不得為了使患者血小板計數達到正常而使用佑立升。在臨床研究中，血小板計數通常在佑立升治療開始后1-2周內升高，在治療終止后1-2周內下降。
佑立升應在以下產品使用前間隔至少2小時或使用后間隔至少4小時服用，包
括抗酸藥、富含鈣(≥50mg鈣)的食物(如乳制品、豆制品(不包括豆奶)、海
產品、芝麻、脫水蔬菜等，具體可參考《中國食物成分表》)、或含有多價陽
離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的礦物質補充劑。佑立升可與低鈣(<50mg)
或不含鈣的食物同時服用。
初始劑量方案
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升的建議起始劑量為1片，25mg（按C25H22N4O4計算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片劑量的部分均為按C25H22N4O4計算）每日一次。
肝功能損害患者應減量用藥。
監測和劑量調整
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升治療開始后，必要時調整劑量使血小板計數達到并維持≥50*10^9/L，以減少出血的風險。成人患者和12-17歲的兒童患者的劑量不得超過每日75mg，6-11歲的兒童患者劑量不得超過每日50mg.
佑立升治療過程中，應定期監測臨床血液學和肝功能檢查，并按照表1所列的劑量調整方案，根據血小板計數調整佑立升劑量。
佑立升治療期間，應每周評估全血細胞計數（CBC），包括血小板計數和外周血涂片，直至達到血小板計數穩定（至少4周血小板計數≥50*10^9/L）。此后，應每月檢測一次CBC，包括血小板計數和外周血涂片。
佑立升標準的劑量調整方法，無論是加量還是減量，每次增減25mg每日一次。然而，少數患者可能需要采用在不同日期服用不同規格的片劑的聯合劑量方法或者需要更低的給藥頻率。臨床允許時可以調整合并的ITP用藥的劑量方案，以避免佑立升治療期間血小板過高。24小時內使用佑立升的次數不應超過1次。
在佑立升的任何劑量調整后，應監測血小板計數，至少每周一次，監測2-3周。等待至少2周后，觀察劑量調整對患者血小板計數療效的影響，然后再考慮是否繼續調整劑量。任何肝硬化（即Child-Pugh評分≥5）的患者，增加劑量前等待3周。
停藥
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升以75mg每日一次劑量治療12-17歲兒童和成人患者或以50mg每日一次劑量治療6-11歲兒童患者4周后，如血小板計數仍未升高至足以避免臨床嚴重出血的水平，應停止佑立升治療。
如果出現了明顯的肝功能異常，也應考慮停用佑立升。
停藥后應繼續監測包括血小板計數在內的血常規，每周一次，至少4周。
特殊人群
腎功能損害
不需要對腎功能損害患者進行劑量調整。然而，由于臨床經驗有限，腎功能損害患者應慎用佑立升，并密切監測。
肝功能損害
肝硬化（肝功能損害，Child-Pugh評分≥5）的ITP患者應慎用佑立升，并密切監測。
未在肝功能損害的中國ITP患者中開展藥代動力學研究。參考國外相關臨床研究結果，如果認為肝功能損害的ITP患者有必要使用佑立升，以25mg隔日一次減量劑量開始佑立升治療。肝功能損害患者開始佑立升治療后，增加劑量前應等待3周。
老年患者（65歲以上）
在年齡≥65歲的患者中使用佑立升的數據有限，尚無85歲以上患者的用藥經驗。在佑立升的臨床研究中，年齡≥65歲的受試者和較年輕的受試者之間佑立升的安全性總體上無臨床顯著差異。其他報告的臨床經驗也未發現老年人和較年輕患者間的療效差異，但不排除個別老年患者對藥物更敏感。
【佑立升注意事項】
肝毒性：
佑立升可引起肝膽實驗室檢查異常、嚴重肝毒性和潛在致命性肝損傷。慢性成人ITP受試者接受佑立升治療的臨床研究中，觀察到血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和間接膽紅素升高（參見不良反應）。臨床研究表明，與白人相比，接受佑立升治療的ITP患者中，亞洲人種更頻繁報告肝膽實驗室檢查異常，符合藥物性肝損傷（DILI）篩選標準的亞洲受試者比例高于白人受試者。這些結果大多為輕度（1-2級），具有可逆性，并且無提示肝功能損害的顯著臨床癥狀。
對成人慢性ITP患者進行的3項安慰劑對照研究中，安慰劑組1名患者和艾曲泊帕乙醇胺組的1名患者出現4級肝功能檢查異常。
在慢性兒童ITP患者中開展的2項安慰劑對照III期研究中，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有4.7％和0％的患者報告有ALT≥3x正常值上限(xULN)不良事件。

開始佑立升治療前，測定血清ALT、AST和膽紅素水平，劑量調整期間每2周測定一次，達到穩定劑量后，每月測定一次。佑立升可抑制UDP葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT）1A1和有機陰離子轉運多肽（OATP）1B1，可由此導致高間接膽紅素血癥。如果膽紅素水平升高，應進行膽紅素分類檢測。應在3-5天內復查并評價血清肝功能檢查異常。如果證實肝功能異常，則監測血清肝功能檢查指標，直至肝功能指標恢復正常、穩定或者恢復至基線水平。如果肝功能正常患者中的ALT水平升高≥3xULN，或治療前氨基轉移酶升高患者中的ALT水平升高≥3x基線值（或>5xULN，以較低者為準），并發生以下ALT改變情況，則應終止佑立升治療：
?進展性，或
?持續≥4周，或
?伴直接膽紅素升高，或
?伴肝功能損害的臨床癥狀或肝功能失代償證據
在臨床研究中發現了嚴重肝損傷的孤立病例。肝臟實驗室檢查值升高發生
在開始服用艾曲泊帕乙醇胺后大約三個月。在所有病例中，不良事件在停用艾
曲泊帕乙醇胺后緩解。
肝病患者應慎用佑立升。有肝功能損害的ITP患者應采用較低劑量開始佑立升治療（參見用法用量）。
血栓形成/血栓栓塞并發癥：
血小板計數高于正常范圍時，理論上存在血栓形成/血栓栓塞并發癥風險。在ITP患者中開展的艾曲泊帕乙醇胺臨床試驗顯示，血小板計數低和正常時也觀察到血栓事件發生。
已知有血栓栓塞風險因素的患者，包括但不限于遺傳性（如因子VLeiden突變）或獲得性因素（如ATIII缺乏、抗磷脂綜合征）、高齡、長期制動、惡性腫瘤、避孕和激素替代治療、手術/外傷、肥胖及吸煙，應慎用佑立升。為了降低發生血栓/栓塞事件的風險，不應以達到正常血小板計數作為佑立升的用藥目標。應嚴格遵守劑量調整指南維持目標血小板計數。應密切監測血小板計數，并在血小板計數超過目標水平時考慮減少劑量或終止佑立升治療。
在ITP患者研究中，763例受試者中有42例受試者(5.5％)報告有血栓形成/
血栓栓塞事件(TEE)。TEE包括:栓塞(包括肺栓塞)、深靜脈血栓形成、一
過性腦缺血發作、心肌梗死、缺血性腦卒中和疑似遷延型可逆性缺血性神經功
能缺陷。中國ITP患者中開展的臨床研究中艾曲泊帕乙醇胺組發生1例深靜脈血
栓和1例大腦梗塞，均被判定為與用藥相關的嚴重不良事件。
佑立升不應用于肝功能損害（Child-Pugh評分≥5）的ITP患者，除非預期獲益大于已知的門脈血栓形成的風險。當評估后要對肝功能損害患者應用佑立升治療時，給藥應非常謹慎。
停用佑立升后出血：
停用佑立升治療后，大多數患者在2周內血小板計數恢復至基線水平，使得出血風險增加，有些情況下可能導致出血。在使用抗凝藥物或抗血小板藥物時停用佑立升，出血風險增加。如果停止佑立升治療，建議按當前的治療指南重新開始ITP治療。其他醫療處理可以包括停止抗凝藥物和/或抗血小板藥物治療、拮抗抗凝或血小板支持。停用佑立升治療后，必須每周監測一次血小板計數，連續監測4周。
骨髓網硬蛋白形成和骨髓纖維化風險：
佑立升可能會增加骨髓中網硬蛋白纖維形成和發展的風險。該風險與佑立升的相關性，與其他血小板生成素（TPO）受體激動劑一樣，尚未被確定。
開始佑立升治療前，應密切檢查外周血涂片，明確細胞形態異常的基線水平。確定佑立升治療的穩定劑量后，應每月一次復查全血細胞計數、白細胞計數和白細胞分類。如果發現不成熟的或發育不良的細胞，應隨時復查外周血涂片，看是否有新的形態異常（如，淚滴狀紅細胞和有核紅細胞，不成熟的白細胞）或細胞減少，原來的形態異常情況是否加重。如果患者出現新的形態異常或細胞減少，或者原來的形態異常情況加重，則應停止佑立升治療，可考慮骨髓活檢，包括染色檢查纖維化情況。
惡性腫瘤和惡性腫瘤進展：
血小板生成素受體(TPO-R)激動劑是促進產血小板祖細胞擴增、分化和促
進血小板生成的生長因子。TPO-R主要在髓系細胞表面表達。TPO-R激動劑可能
刺激已有的造血系統惡性腫瘤如MDS進展。尚不明確佑立升用于治療MDS引起的
血小板減少癥的有效性和安全性。本晶不應在臨床試驗之外用于治療MDS引起
的血小板減少癥。
在國際預后評分系統(IPSS)中危-1、中危-2或高危骨髓增生異常綜合征
(MDS)伴血小板減少癥患者中開展了-項隨機、雙育、安慰劑對照、多中心
試驗，其中患者接受阿扎胞有與艾曲泊帕乙醇胺或安慰劑聯合用藥，因無效和
MDS進展(包括AML)增加而終止。共356例患者(艾曲泊帕乙醇胺維179例，
安慰劑組177例)按1:1隨機分配并按照國際預后評分系統(IPSS)分層至艾曲
泊帕乙醇胺組(中危-1(n=64[36％])、中危2(n=79[44％])、高危(n=36
[20％]〉)和安慰劑組(中危-1(n=65[37％])、中危-2(n=79[45％])、高
危(n=33[19％]))。患者接受艾曲泊帕乙醇胺<起始劑量為200mg,每日一
次，最高可達300mg,每日一次)或安慰劑與阿扎胞苷聯合用藥至少6個周期。
根據中心審查評估，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有76例(42％》和67例
(38％)無進展生存事件。艾曲泊帕乙醉胺組和安慰劑組分別有21例(<12％)和
10例(6％)患者通過中心審查評估進展為AML.在最終分析中，總體生存率有
利于安慰劑組:艾曲泊帕乙醇胺組共有S7例(32％)患者死亡，安慰劑組51例
(29％)患者死亡。
在成人和老年患者中，應通過排除以血小板減少為表現的其他疾病以證實
ITP診斷，特別是MDS診斷必須排除在外。疾病和治療的過程中應考慮進行骨髓
穿刺和活檢，尤其是在60歲以上的患者、具有全身癥狀的患者或有異常體征如
外周原始細胞增多的患者中。
白內障：
在嚙齒動物的艾曲泊帕乙醇胺毒理學研究中觀察到白內障。推薦患者定期進行白內障監測。在3項針對成年慢性ITP患者的臨床研究中，接受佑立升每日50mg劑量治療的患者有15例（7％）出現新發白內障或者白內障惡化，安慰劑組有8例（7％）發生上述不良事件。在擴展研究中，開始佑立升治療前，11％的患者在眼科檢查中出現新發白內障或者白內障惡化。
QT/QTc延長：
在健康志愿者中進行的QTc研究顯示，每日接受150mg艾曲泊帕乙醇胺治療，未發現對心臟復極化產生有臨床意義的作用。在ITP患者中進行的臨床試驗中，報告有QTc間期延長。上述QTc間期延長的臨床意義尚不明確。
艾曲泊帕乙醇胺失去療效：
如果推薦劑量范圍內艾曲泊帕乙醇胺治療失去療效或不能維持血小板療效，應立即尋找誘發因素，包括骨髓網硬蛋白增加。
對血清學檢測的干擾
文曲泊帕乙醇胺是高度著色的，因此有可能干擾一些實驗室測試。已有報告
服用艾曲泊帕乙醇胺的患者的血清變色和發生對總膽紅素和肌酐瀏試的干擾。如
果實驗室結果和臨床觀察結果不一致，同期氨基轉移酶值評價可能有助于在發生
臨床黃疸時確定低總膽紅素水平的可信度:如果發生非預期高血清肌酐值，應評
價血尿素水平。使用另一種方法重新測試也可能有助于確定結果的可信度。
【佑立升禁忌】
對艾曲泊帕乙醇胺或任何輔料過敏者禁用。

【佑立升性狀】
佑立升為棕色薄膜衣片，除去包衣后顯紅色至棕色。

【佑立升有效期】
36個月
【佑立升批準文號】
國藥準字H20243007
【佑立升生產企業】
齊魯制藥有限公司