【泰畢全適應(yīng)癥】

預(yù)防存在以下一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE)：先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞

左心室射血分?jǐn)?shù)＜40％

伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥2級(jí)

年齡≥75歲

年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓

【泰畢全用法用量】

口服.應(yīng)用水整粒吞服.餐時(shí)或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸癥狀，建議防餐服用泰畢全和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉哩。請(qǐng)勿打開膠囊。
預(yù)防存在一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的成人非瓣膜性房顫患者(NAAF)的卒中和SEE(SPAF)
成人的推薦劑量為每日口服300mg.即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)維持長(zhǎng)期的治療。
治療息性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預(yù)防相關(guān)死亡:
成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次.應(yīng)在接受至少5天的腸外抗凝制治療后開始，
預(yù)防發(fā)性深靜味血栓形成(DVT)和/或肺栓售(PE)以及相關(guān)死亡
成人的推薦利量為每日口服30mg.即每次1檢150mg的膠囊。每日兩次...
治療息性深靜脈血栓形成(DVT)和/或腳檢喜(PE).預(yù)防相關(guān)死亡.預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺社享(PE)及相關(guān)死死亡治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)在仔細(xì)評(píng)估
治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)后根據(jù)個(gè)體情況確定。甚于短暫性風(fēng)險(xiǎn)因素(例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng))應(yīng)進(jìn)行短期治療(至少3個(gè)前，基于永久性風(fēng)險(xiǎn)資素或特發(fā)性DV或PE應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期治療。


1.存在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者

下面列出了增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素:如，年齡≥75歲、中度腎功能損害酐清除率(CrCL)30~50ml/min，或接受強(qiáng)效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑聯(lián)合治療(參見藥代動(dòng)力學(xué)中的殊人群)，抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血(參見注意事項(xiàng))等。對(duì)于存在上述一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

2.腎功能損害患者

在開始泰畢全治療前，應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即CrCL<30ml/min。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者(CrCL<30ml/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予泰畢全治療(參見禁忌)。

輕、中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量，對(duì)于中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30~50ml/min），應(yīng)當(dāng)毎年至少進(jìn)行次腎功能評(píng)估。在治療過程中，當(dāng)存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時(shí)如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥)，應(yīng)當(dāng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估達(dá)比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗(yàn)中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗(yàn)有限。

3.老年患者

80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

在老年人中開展的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，年齡相關(guān)的腎功能下降的患者中，藥物暴露會(huì)增加。

因?yàn)槟I功能損傷在老年患者(>75歲)中很常見，在開始泰畢全治療前應(yīng)通過計(jì)算肌酐清除率對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即CrCL<30ml/min。參見腎功能損害患者的用法用量。

4.與其他藥物的轉(zhuǎn)換治療

從泰畢全轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療

從泰畢全轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在泰畢全末次給藥12小時(shí)之后進(jìn)行。

從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為泰畢全治療

應(yīng)在下一次治療時(shí)間前2小時(shí)內(nèi)服用泰畢全，如果患者正在接受維持治療(如靜脈給予普通肝素)，則應(yīng)在停藥時(shí)服用泰畢全。

從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為泰畢全治療

應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當(dāng)INR凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值<2.0時(shí)，可馬上給予泰畢全治療。

從泰畢全轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療

應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時(shí)開始維生素K拮抗劑(VKA）治療；

當(dāng)CrCL≥50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前3天開始給予VKA治療；

當(dāng)30ml/min＜CrCL＜50ml/min時(shí)，在達(dá)比加群酯停藥前2天給予VKA治療。

5.其他

心臟復(fù)律:心臟復(fù)律過程中，可維持泰畢全治療。

遺漏服藥：若距下次用藥時(shí)間大于6小時(shí)，仍能服用泰畢全漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時(shí)，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補(bǔ)漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。


【泰畢全注意事項(xiàng)】

肝功能損害

房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗(yàn)中排除了肝酶増高>2ULN（正常值上限)的患者。對(duì)這一患者亞組無治療經(jīng)驗(yàn),所以不推薦該人群使用泰畢全。

出血風(fēng)險(xiǎn)

與其他所有抗凝藥物樣,出血風(fēng)險(xiǎn)増高時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎使用達(dá)比加群酯。在接受達(dá)比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發(fā)生岀血。如果岀現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細(xì)胞壓積或血壓的下降，應(yīng)注意尋找出血部位。

以下因素與達(dá)比加群血藥濃度增高有關(guān)腎功能下降(CrCL30~50ml/min)、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯(lián)合使用強(qiáng)效P-gp抑制劑如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)(參見[用法用量]/[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)])。

聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛會(huì)使達(dá)比加群的暴露量增加，并且可能表現(xiàn)出藥效學(xué)相互作用，結(jié)果導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加(參見[藥物相互作用])。

在一項(xiàng)預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達(dá)比加群與胃腸道(大出血發(fā)生率較高相關(guān)，達(dá)比加群酯150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，這種風(fēng)險(xiǎn)增加出現(xiàn)于老年患者(≥75歲)中。使用乙酰水楊酸(ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥(NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI）或組胺2(H2)-阻滯劑療的胃食管反流會(huì)増加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。在這些房顫患者中，應(yīng)考慮達(dá)比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次(參見[用法用量])。可考慮使用PPI預(yù)防GI出血。

聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)可能增加參見[藥物相互作用])。

建議在整個(gè)治療期間內(nèi)進(jìn)行密切臨床監(jiān)測(cè)（監(jiān)測(cè)出血或貧血的體征），尤其是當(dāng)存在合并危險(xiǎn)因素時(shí)（參見[藥理毒理]）。

表3周總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素，請(qǐng)同時(shí)[禁忌]中的禁忌癥。

表3可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素

圖片描述

當(dāng)存在顯著增大出血風(fēng)險(xiǎn)的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見[藥物相互作用]）時(shí)，需謹(jǐn)慎地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。泰畢全僅用于獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)。


泰畢全不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)。但是，達(dá)比加群相關(guān)抗凝作用檢測(cè)可能有助于避免在其他危險(xiǎn)因素存在時(shí)達(dá)比加群的過高暴露。服用泰畢全的患者的INR檢測(cè)是不可靠的，可能會(huì)有INR升高的假陽(yáng)性報(bào)告。所以不應(yīng)進(jìn)行INR檢測(cè)。稀釋凝血酶時(shí)間(dTT)，蛇靜脈酶凝結(jié)時(shí)間(ECT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)可能提供有效的信息，但這些檢查未標(biāo)準(zhǔn)化，解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見[藥理毒理])。


表4顯示了可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限。


表4可能提示出血風(fēng)險(xiǎn)增高的抗凝檢測(cè)指標(biāo)的下限
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（參見[藥理毒理]）


發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用泰畢全（參見[禁忌]）。


體重＜50Kg的患者中數(shù)據(jù)有限（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。


如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)停止治療，并調(diào)查出血來源（參見[藥物過量]）。可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的藥物不應(yīng)與泰畢全聯(lián)合給予，或應(yīng)謹(jǐn)慎給予（參見[藥物相互作用]）。


急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用
急性缺血性卒中的治療時(shí)，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當(dāng)?shù)貐⒖贾档恼�常上限，可考慮使用溶栓藥物。


與P-gp誘導(dǎo)物的相互作用
預(yù)計(jì)泰畢全與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會(huì)降低達(dá)比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。


手術(shù)和操作

手術(shù)或有創(chuàng)操作會(huì)增加使用達(dá)比加群酯患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受外科手術(shù)時(shí)可能需暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。


當(dāng)因?yàn)椴僮鞫鴷簳r(shí)停用泰畢全治療時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)。腎功能不全患者的達(dá)比加群清除可能需要花費(fèi)較長(zhǎng)時(shí)間（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。在任何操作之前必須考慮到這一點(diǎn)。在這類情況下，凝血檢查（參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）可能有助于測(cè)定止血功能是否仍然受損。


手術(shù)前

表5總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)。


表5有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標(biāo)準(zhǔn)
圖片描述


如需進(jìn)行緊急操作，應(yīng)暫時(shí)停用達(dá)比加群酯。在可能的情況下應(yīng)延遲手術(shù)/操作至末次給藥后至少12小時(shí)。如果不能推遲手術(shù)，可能會(huì)存在出血風(fēng)險(xiǎn)增加。應(yīng)就出血風(fēng)險(xiǎn)與操作的緊迫性進(jìn)行權(quán)衡（心臟復(fù)律請(qǐng)參見用法用量）。


椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺

椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。


外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時(shí)間延長(zhǎng)可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在拔除導(dǎo)管后，應(yīng)至少間隔2小時(shí)方可給予首劑達(dá)比加群酯。需要密切監(jiān)測(cè)這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。


出血風(fēng)險(xiǎn)增加的手術(shù)后患者
有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或有過量暴露風(fēng)險(xiǎn)的患者，尤其是中度腎功能不全的患者(CrCL30～50ml/min)，治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎（參見[注意事項(xiàng)]和[藥理毒理]）。應(yīng)在完全止血后重新開始治療。


高手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險(xiǎn)因素的患者
這些患者使用達(dá)比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們?cè)谑褂锰┊吶珪r(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

心肌梗死
在III期研究RE-LY（參見臨床試驗(yàn)）中，達(dá)比加群酯110mg每日兩次、達(dá)比加群酯150mg每日兩次和華法林，心肌梗死(MI)的總體年化事件率分別為0.82％、0.81％和0.64％。在以下亞組中：既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分?jǐn)?shù)＜40％的患者和中度腎功能不全的患者，MI的風(fēng)險(xiǎn)較高（與治療藥物無關(guān)）；各組間無差異。此外，聯(lián)合服用ASA+氯吡格雷或僅氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。


人工心臟瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件

采用機(jī)械人工心臟瓣膜的患者禁用泰畢全（參見禁忌）。在RE-ALIGN試驗(yàn)中對(duì)采用雙葉式機(jī)械人工心臟瓣膜患者使用泰畢全的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。采用雙葉式機(jī)械人工心臟瓣膜（最近植入或入組前植入超過3個(gè)月）的患者被隨機(jī)分配到經(jīng)劑量調(diào)整的華法林組或達(dá)比加群酯150、220或300毫克每日兩次組。由于達(dá)比加群酯組比華法林組發(fā)生了更多的血栓栓塞事件（瓣膜血栓、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死）和更多的大出血事件（主要觀察到為由于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定而需要干預(yù)的術(shù)后心包滲出），RE-ALIGN試驗(yàn)提前中止。在雙葉式機(jī)械瓣膜植入術(shù)后三天內(nèi)使用達(dá)比加群酯的患者和入組前瓣膜植入超過三個(gè)月的患者都觀察到了出血和血栓栓塞事件。因此，采用機(jī)械人工心臟瓣膜的患者禁用泰畢全（參見禁忌）。


尚未對(duì)有其它瓣膜性心臟病（包括存在的生物心臟瓣膜）的房顫患者使用達(dá)比加群酯預(yù)防血栓事件進(jìn)行研究，因此在這些患者中不推薦使用泰畢全。


著色劑
泰畢全硬膠囊包含著色劑日落黃(E110)，可能引起過敏反應(yīng)。


對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響尚未進(jìn)行研究。


【泰畢全禁忌】



已知對(duì)活性成分或泰畢全任一輔料過敏者。

重度腎功能損害(CrCl<30ml/min)患者(參見用法用量)

臨床上顯著的活動(dòng)性出血。

有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病變或狀況，如當(dāng)前或近期消化道潰瘍，高岀血風(fēng)險(xiǎn)的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)岀血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。

聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素(UFH），低分子肝素(依諾肝素、達(dá)肝素等)，肝素衍生物(磺達(dá)肝癸鈉等)，口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等)，除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至泰畢全或反之(參見用法用量)，以及UFH用于維持中心靜脈或動(dòng)脈置管通暢的必要?jiǎng)┝?參見藥物相互作用)的這些情況下。

有預(yù)期會(huì)影響存活時(shí)間的肝功能損害或肝病。

聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達(dá)隆(參見藥物相互作用)。

需要抗凝治療的人工心臟瓣膜(參見[注意事項(xiàng)])。


【泰畢全性狀】
泰畢全為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒

【泰畢全有效期】
36個(gè)月
【泰畢全批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字J20171035
【泰畢全生產(chǎn)企業(yè)】
上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司