艾素(多西他賽注射液)

【艾素適應癥】
乳腺癌：
1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療；
2.多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗用于HER2基因過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療，此類患者先期未接受過轉(zhuǎn)移性乳腺癌癥的化療；
3.多西他賽聯(lián)合阿霉素及環(huán)磷酰胺用于淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療。
非小細胞肺癌：
適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。
前列腺癌：
多西他賽聯(lián)合強的松或強的松龍用于治療激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌。

【艾素用法用量】
多西他賽只能用于靜脈滴注。
推薦劑量：
一般性
多西他賽的推薦劑量為每3周75mg/m2，滴注1小時。為減輕體液潴留，除有禁忌外，所有病人在接受多西他賽治療前均必須預服藥物，此類藥物只能包括口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注1天前服用，每日16mg(例如：每日2次，每次8mg)，持續(xù)3天。只有醫(yī)生才能修改治療方案。多西他賽不能用于中性粒細胞數(shù)目低于1500/mm3的病人。多西他賽治療期間，如果病人發(fā)生發(fā)熱性中性粒細胞減少且中性粒細胞數(shù)目持續(xù)1周以上低于500/mm3，出現(xiàn)嚴重或蓄積性皮膚反應或外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應酌情遞減。
治療前列腺癌時，同時給予強的松或強的松龍，推薦化療前用藥劑量及方案為：患者在接受多西他賽治療前12小時，3小時及1小時，口服地塞米松8mg(見[注意事項])。預防性使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）以減輕藥物血液毒性發(fā)生的風險。
乳腺癌
在可以手術(shù)的淋巴結(jié)陽性的乳腺癌輔助化療中，推薦劑量為：給予阿霉素50mg/m2及環(huán)磷酰胺500mg/m2，1小時后，給予多西他賽75mg/m2，每3周1次，進行6個周期(見治療中調(diào)整劑量)。
治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者時，多西他賽單一用藥的推薦劑量為100mg/m2。一線用藥時，多西他賽75mg/m2聯(lián)合阿霉素50mg/m2(見安全處置建議)。
與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時，多西他賽推薦劑量為：100mg/m2，每3周1次，曲妥珠單抗每周1次。在一項關(guān)鍵臨床研究中，多西他賽首次靜脈給藥應于曲妥珠單抗第1次用藥后1天。如果患者對前次曲妥珠單抗劑量耐受良好，多西他賽以后的用藥應緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后給藥。曲妥珠單抗的用法及用量見其產(chǎn)品說明書。
非小細胞肺癌
治療非小細胞肺癌時，對于前期未經(jīng)治療的患者治療非小細胞肺癌推薦劑量為多西他賽75mg/m2，并立即給予順鉑75mg/m2靜脈輸注30-60分鐘。對于前期鉑類治療失敗的患者，多西他賽推薦劑量為單一用藥75mg/m2。前列腺癌
推薦劑量為多西他賽75mg/m2，每3周一療程，連續(xù)口服強的松或強的松龍每日2次，每次5mg。
治療中調(diào)整劑量：
一般性：
多西他賽應用于中性粒細胞計數(shù)≥1500/mm3的患者。
多西他賽治療期間，如果患者發(fā)生發(fā)熱性中性粒細胞減少，且中性粒細胞數(shù)目<500/mm3持續(xù)1周以上，出現(xiàn)重度或蓄積性皮膚反應或重度外周神經(jīng)癥狀，多西他賽的劑量應由100mg/m2減至75mg/m2，及/或由75mg/m2減至60mg/m2。若患者在60mg/m2劑量時仍然出現(xiàn)以上癥狀，應停止治療。
乳腺癌輔助化療
在關(guān)鍵的臨床研究中，接受乳腺癌輔助化療的患者，出現(xiàn)并發(fā)性中性粒細胞減少(包括中性粒細胞減少發(fā)生時間延長，發(fā)熱性中性粒細胞減少，或感染)，在所有以后的用藥周期中，推薦預防使用G-CSF(如：第4天至第11天)。若患者持續(xù)出現(xiàn)以上反應，應堅持使用G-CSF，并將多西他賽劑量減少至60mg/m2。
然而，臨床實踐中中性粒細胞減少可能較早出現(xiàn)。因此應權(quán)衡患者中性粒細胞減少的危險及當前使用的推薦劑量而使用G-CSF。如果未使用G-CSF，多西他賽劑量應由75減至60mg/m2，發(fā)生3級或4級口腔炎的患者應將劑量減至60mg/m2。
聯(lián)合順鉑治療
對于起始劑量為多西他賽75mg/m2聯(lián)合順鉑的患者，且前期療程中曾出現(xiàn)血小板最低值<25000/mm3，或曾出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少，或曾出現(xiàn)嚴重的非血液學毒性，下一療程的多西他賽劑量應減為65mg/m2。順鉑劑量調(diào)整，見其產(chǎn)品介紹。
對于曲妥珠單抗劑量調(diào)整，見其產(chǎn)品說明書。
特殊人群：
肝功能有損害的患者：根據(jù)100mg/m2多西他賽單藥治療的藥代動力學數(shù)據(jù)，ALT和/或AST超過正常值上限1.5倍，同時堿性磷酸酶超過正常值上限2.5倍的患者，多西他賽的推薦劑量為75mg/m2(見[注意事項]及[藥代動力學])。對于血清膽紅素超過正常值上限和/或ALT及AST超過正常值上限3.5倍并伴有堿性磷酸酶超過正常值上限6倍的患者，除非有嚴格的使用指征，否則不應使用，也無減量使用建議。無肝功能有損害患者接受多西他賽聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)。
根據(jù)計算病人所用藥量，用注射器吸入混合液，注入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液的注射瓶或注射袋中，輕輕搖動，混合均勻，最終濃度不超過0.9mg/ml。

【艾素注意事項】
多西他賽必須在有癌癥化療藥物應用經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用。由于可能發(fā)生較嚴重的過敏反應，應具備相應的急救設施，注射期間建議密切監(jiān)測主要功能指標。
治療乳腺癌及非小細胞癌時，除非有禁忌證，患者在接受多西他賽治療前需預防用藥以減輕體液潴留的發(fā)生率和嚴重程度及減輕過敏反應的嚴重程度，預防用藥包括口服皮質(zhì)類固醇，如地塞米松每天16mg(8mgBID)，在多西他賽注射一天前開始服用，持續(xù)3天(見[用法用量])。
治療前列腺癌時，患者在接受多西他賽治療前12小時，3小時和1小時，口服地塞米松8mg(見[用法用量])。
血液學
中性粒細胞減少是多西他賽治療最常見的不良反應。中性粒細胞減少至最低點的中位時間為7天，但此間隔在多次治療的患者中可縮短。對所有多西他賽治療的患者應經(jīng)常進行全血細胞計數(shù)監(jiān)測。當患者的中性粒細胞計數(shù)恢復至≥1500/mm3以上時才能接受多西他賽的治療(見[用法用量])。
多西他賽治療期間如果發(fā)生重度的中性粒細胞減少(<500/mm3并持續(xù)7天或以上)，推薦在下一個療程中減少劑量或采用適當?shù)膶ΠY處理(見[用法用量])。
過敏反應
應密切注意患者的過敏反應，特別是在第1次及第2次輸注時。在多西他賽開始輸注的最初幾分鐘內(nèi)有可能發(fā)生過敏反應，因此，應準備好治療低血壓及支氣管痙攣的設備。已有報導，在接受過化療前用藥的患者中，也會發(fā)生重度過敏反應，如全身皮疹/紅斑，重度低血壓，支氣管痙攣或罕見的致命的過敏性反應，發(fā)生過敏反應需立即停止輸注并進行對癥治療。對已發(fā)生重度過敏反應的患者不能再次應用多西他賽。
皮膚反應
觀察到肢體末端(手掌及腳趾)發(fā)生局部皮膚紅斑伴水腫繼而脫皮現(xiàn)象。有報導因重度癥狀如皮疹繼而脫皮導致干擾或中斷多西他賽治療(見[用法用量])。
體液潴留
患者可能發(fā)生重度體液潴留，應密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。
肝功能有損害的患者
使用多西他賽單藥治療100mg/m2劑量的患者，如果血清氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT和/或AST)超過1.5倍正常值上限，同時伴有堿性磷酸酶超過2.5倍正常值上限，發(fā)生重度不良反應的危險性升高，如因毒性死亡，包括致死的膿毒癥和胃腸道出血，發(fā)熱性中性粒細胞減少癥，感染，血小板減少癥，口腔炎和乏力。因此，這些肝功能化驗值(LFTs)升高的患者，其多西他賽的推薦劑量為75mg/m2，并且在基線和每個周期前要檢測肝功能(LFTs)(見[用法用量])。
當患者血清膽紅素>正常值上限且/或ALT及AST>3.5倍正常值上限伴血清堿性磷酸酶>6倍正常值上限，除非有嚴格的使用指證，否則不應使用，也無減量使用建議。
目前尚無嚴重肝功能損害患者使用多西他賽聯(lián)合用藥的資料。
腎功能有損害的患者
目前尚無嚴重腎功能損害患者使用多西他賽的資料。
神經(jīng)系統(tǒng)
當觀察到重度外周神經(jīng)毒性癥狀時，應減少多西他賽的劑量(見[用法用量])。
心臟毒性
在接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療的患者中，特別是在含蒽環(huán)類藥物治療(阿霉素或表阿霉素)后，觀察到心力衰竭發(fā)生，可能是中度至重度的，并可能導致死亡(見[不良反應])。
當患者準備接受多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療時，應對其基礎(chǔ)心臟狀況進行評估。在治療期間應繼續(xù)監(jiān)測心臟功能(如：每3個月)，有助于確診患者是否發(fā)生心臟機能紊亂。更多的詳情見曲妥珠單抗說明書。
其他
在治療期間及治療結(jié)束后至少三個月內(nèi)應采取避孕措施。
乳腺癌輔助化療時的其他注意事項
并發(fā)中性粒細胞減少并發(fā)中性粒細胞減少的患者(包括中性粒細胞減少發(fā)生時間延長，發(fā)熱性中性粒細胞減少，或感染)，應考慮使用G-CSF及減少劑量(見[用法用量])。
胃腸道反應
早期出現(xiàn)的癥狀包括：伴或不伴中性粒細胞減少的腹痛及胃腸道敏感，發(fā)熱，腹瀉。早期可能發(fā)生嚴重胃腸道毒性反應，應迅速診斷及治療。
充血性心力衰竭
在治療及隨訪期間，應對患者充血性心衰的癥狀進行監(jiān)測。在接受TAC治療的淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者中觀察到治療后第一年的CHF較高。
白血病
接受多西他賽，阿霉素及環(huán)磷酰胺(TAC)的患者中，需要對發(fā)生遲發(fā)型脊髓發(fā)育不良或骨髓性白血病的危險性進行血液學隨訪。
4個及以上淋巴結(jié)陽性的患者
在4個及以上淋巴結(jié)陽性患者中觀察到的無病生存期(DFS)和總生存(OS)的獲益未達到統(tǒng)計學顯著性，因此TAC在4個及以上淋巴結(jié)陽性患者中的正收益/風險比在最終分析時未得到完全證實。
老年
一項在首次接受化療的非小細胞肺癌患者中進行的研究(TAX326)，接受多西他賽和順鉑治療的患者中，有148例的年齡大于等于65歲，15例患者的年齡大于等于75歲；年齡較大的患者與年輕患者進行比較后，發(fā)現(xiàn)二者在治療效果上沒有差異。
接受多西他賽和順鉑治療的老年患者與接受長春瑞濱和順鉑的老年患者相比，前者腹瀉和3/4度神經(jīng)毒性的發(fā)生率有增多的趨勢。
在一項333名前列腺癌患者接受多西他賽3周治療方案的研究中，209名患者為65歲或以上，68名患者75歲以上。在老年患者和年輕患者中未顯示療效差異。在接受多西他賽3周治療方案的患者中，與小于65歲的患者相比，65歲或以上患者的貧血、感染、指甲改變、厭食和體重減輕的發(fā)生率增高10％以上。
安全處置建議：
細胞毒類藥物應按以下指導操作：
·藥物配制只能由受過培訓的人員在指定地點操作。
·多西他賽為一抗癌藥物，當與其它有毒化合物同時使用時，在處理及配制藥液時要格外小心。
·工作臺表面應覆以可丟棄的塑料覆膜紙。
·穿戴防護手套及衣服。
·如果多西他賽注射液，預注射液或注射溶液接觸了皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果多西他賽注射液，預注射液或注射溶液接觸了眼睛或粘膜，立即用水徹底清洗。
·細胞毒藥物不能由懷孕人員處置。
·處置廢棄藥品時要格外小心。
·艾素中已經(jīng)含有乙醇，因此在配置藥液時，可直接加入250ml的5％的葡萄糖溶液或0.9％的生理鹽水注射液。無需先用乙醇水溶液稀釋。艾素一經(jīng)配置，應立即使用。
·每瓶標示量為1ml:20mg，實際裝有1.2ml濃度為20mg/ml的多西他賽溶液，相當于24mg的多西他賽。此容積已經(jīng)對在準備過程中由于藥液粘稠導致的藥液粘著瓶壁及不能抽出的“死容積”等原因造成的液體損失進行了補充。使用時，用注射器將每瓶溶液抽取干凈并稀釋到5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液中。為避免藥物過量引起毒副反應。切勿用溶劑洗涮西林瓶和注射器。

【艾素禁忌】
對本活性物質(zhì)或任何一種賦形劑過敏。
多西他賽不應用于基線中性粒細胞計數(shù)<1500/mm3的患者。
多西他賽不允許用于妊娠婦女。
由于沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，多西他賽不應用于肝功能有嚴重損害的患者(見[注意事項]及[用法用量])。
當其他藥物與多西他賽聯(lián)合用藥時，應遵循其他藥物的禁忌。

【艾素性狀】
艾素為淡黃色至黃棕色澄明液體。

【艾素有效期】
24個月

【艾素批準文號】
國藥準字H20163032

【艾素生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
生產(chǎn)地址：連云港經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)臨港產(chǎn)業(yè)區(qū)東晉路