PEGASYS®(派羅欣)聯合治療

來源：新特藥房藥訊作者：百濟瀏覽：發布時間：2006-4-25 18:23:00

　　PEGASYS^®聯合利巴韋林

　　與單用常規IFNα相比，常規IFNα聯合口服RBV可以提高SVR。單用PEGASYS^®同樣也比單用IFNα能獲得更高的SVR。這使得研究者推測PEGASYS^®聯合RBV可能會獲得更理想的臨床療效。一項II期和兩項III期PEGASYS^®聯合RBV的安全性和療效的研究已經完成。

在由20名患者參加的II期臨床研究中，使用了PEGASYS^® 180µg，每周一次，聯合RBV 每天1000－1200mg，分兩次口服，結果發現不但有效而且安全，50％的患者獲得SVR(Sulkowski et al., 2000)。

　　第一個PEGASYS^®聯合RBV治療慢性丙型肝炎的安全性和療效的期臨床試驗的結果已經被新英格蘭醫學雜志接受出版(Fried et al., 2002)。第二個III期臨床試驗，比較了不同的療程和不同RBV劑量的療效和安全性。研究結果也已經在2002年西班牙馬德里舉行的歐洲肝臟研究協會（EASL）第37屆年會上報告。

研究設計：PEGASYS®合并利巴韋林治療CHC療效的III期臨床研究

這項研究是同時進行的、、部分盲法的、隨機的、多中心的III期研究。入選病例為有或無肝硬化的CHC患者，隨機分組接受180 µg PEGASYS® 單藥治療/安慰劑（n＝224），PEGASYS®（180 µg）/RBV（1000－1200mg/day）聯合治療（n＝453），以及常規IFNα-2b (3 MIU tiw)/RBV (1000–1200 mg/day)聯合治療(Rebetron™)（n＝444）。療程為48周，治療結束后隨訪24周。主要的有效終點是血清中HCV RNA在24周無治療隨訪期結束時不能被檢測到(AMPLICOR, Test HCV v2.0, 敏感性 <50 IU/mL [100 拷貝/mL])。入組的患者中71％是男性，65％為HCV基因型1型，13％是肝硬化患者(Fried et al., 2002)。

　　在研究的第72周，PEGASYS ^® /RBV治療組獲得了最高的SVR（56%），比IFNα-2b/RBV治療組44%的SVR高了12%（P＝0.001）。PEGASYS^®/RBV和IFNα-2b/RBV兩組之間明顯的療效差異不受HCV基因型和基線病毒負荷高低的限制。在HCV基因型1型的患者，SVR分別是46％和36％（P＝0.016），在基因2型和3型患者，SVR分別為76％和61％（P＝0.008）(Fried et al., 2002)（圖‑1）。高基線病毒負荷(> 2 百萬拷貝/mL [> 800,000 IU/mL])的患者，PEGASYS ^® /RBV治療組的SVR高于IFNα-2b/RBV治療組（53％對41％；P＝0.003）。而對于低基線負荷病毒(≤ 2百萬拷貝/mL [> 800,000 IU/mL])的患者，PEGASYS^®/RBV組的SVR同樣也比IFNα/RBV組高(62% 對 52%; P=0.038) (Fried et al.,2002)。而且，不管HCV基因型和基線病毒負荷如何，PEGASYS^®/RBV組的SVR均比IFNα/RBV組高（圖‑3）。接受PEGASYS^®/RBV聯合治療的患者，流感樣癥狀、脫發和抑郁的發生率要明顯低于PEGASYS^®/安慰劑組和常規IFNα/RBV治療組。

圖‑1 PEGASYS^®聯合利巴韋林對基因型1型和2/3型患者的療效比較(Fried et al., 2002)。

療效的預測

　　此項研究更加支持PEGASYS^®單藥治療研究的結果，即治療12周可以預測患者對治療的應答。在以前的IFN治療丙型肝炎的過程中，并沒有注意到治療的早期就能夠預測患者能不能出現應答。一共有86％的接受PEGASYS^®/RBV治療的患者出現了EVR（治療12周時HCV RNA與基線比較下降≥ 2-log10或HCV－RNA轉為陰性），而其中的65％獲得了SVR。而治療12周時HCV－RNA不能轉陰或HCV RNA水平下降少于99％(2-log10)的患者，即使繼續接受治療，獲得SVR的可能性也很小。本文的研究結果表明，在治療12周時無病毒學應答的患者中，僅有不到3％的患者反應最終獲得SVR。因此，在治療的第12周如病毒學檢測結果顯示無病毒學應答，就可以考慮停止治療（圖‑5）。這個建議最近已經被法國丙型肝炎治療協作組采納（2002）。

圖‑3 PEGASYS^®聯合利巴韋林治療在不同基因型、不同基線病毒負荷患者中的療效比較(Fried et al., 2002)。

　　然而，某些患者，特別是肝硬化患者繼續用PEGASYS^®治療可能是合理的，因為先前已經有試驗表明，繼續用PEGASYS^®治療無病毒學應答的患者，仍然可獲得組織學的改善。需要注意的是，只有3％的患者在治療到12周時因為不良事件而需要提早退出。

圖‑5 PEGASYS®聯合治療的陰性預測值(Fried et al., 2002)。

圖‑7 達到EVR后繼續接受PEGASYS^®治療患者的療效(Ferenci et al.,2001)。

　　值得注意的是，那些需要減少劑量和接受了小于80％總PEGASYS^® 和RBV劑量，并堅持整個療程治療的患者同樣也取得利很高的SVR（67％）。與之相反，那些中途退出治療的患者，應答率很低（SVR是12％）（圖‑7）。

　　這些數據強調了患者對治療依從性和按照實驗室數據異常調整用藥安全劑量的重要性。

　　聯合治療的療程和利巴韋林的劑量

研究設計：療程和利巴韋林劑量對療效影響的III期臨床研究

這個研究是一項雙盲的、隨機化的、同時進行的、多中心的III期試驗，入組的病例為有肝硬化和無肝硬化的慢性丙型肝炎患者。研究的目的是比較PEGASYS^®180 µg聯合RBV治療24周或48周的療效、安全性、藥動學和藥效學，同時也比較兩種RBV劑量的療效(800 mg/day 和 1000–1200 mg/day)。總共有1284例患者參加此項試驗，隨機化分組接受以下4種治療方案之一：PEGASYS® 180 µg 每周一次，聯合RBV 800 mg/day，療程 24 周；PEGASYS® 180 µg 聯合RBV 1000–1200 mg/day，療程 24 周；PEGASYS® 180 µg 每周一次，聯合RBV 800 mg/day，療程 48 周；或PEGASYS® 180 µg 聯合RBV 1000–1200 mg/day，療程48 周。各組的患者在治療結束后都有24周無治療隨訪期（圖‑8）。療效評價指標包括HCV RNA(AMPLICOR® HCV Test v 2.0, 敏感度 <50 IU/mL [100 拷貝/mL])，血清ALT和肝臟組織學的測定。這項試驗的目的比較不同治療方案的療效，建立基于不同基因型的PEGASYS^®/RBV個體化治療方法(Hadziyannis et al., 2002)。

　　這項最近才結束的個體化PEGASYS^®聯合治療研究十分重要的，因為它是第一項前瞻性研究療程和RBV劑量對基因型1型和非基因型1型患者療效影響的臨床試驗。對于感染HCV基因型1型的患者，最適宜的治療是180µg qw 聯合RBV 每天1000－1200mg，總共48周，有51％的患者達到了SVR（圖‑10）。在感染HCV非基因型1型的患者中，4組SVR的差別并不明顯(73%-78%；圖‑12)，因此建議這些患者可采用PEGASYS^®180µg qw聯合RBV 每天800mg治療，療程為24周。這種治療方案在取得顯著療效的同時（SVR為78％），還可避免因較長的療程和標準劑量RBV所產生的副作用，同時治療的費用卻可減少一半(Hadziyannis et al., 2002)。

圖‑8 PEGASYS^®/RBV個體化治療試驗的研究設計(Hadziyannis et al.,2002)。

圖‑10 不同療程、利巴韋林劑量對HCV基因型1型患者療效的影響(Hadziyannis et al., 2002)。

　　聯合治療療效和安全性的III期臨床試驗的結果表明，PEGASYS^®/RBV聯合治療的療效要優于常規IFNα-2b/RBV，前者的總SVR可達61％。杰出的療效在肝硬化患者中同樣也被觀測到（圖‑14）(Hadziyannis et al., 2002)。根據本文的研究結果，選擇PEGASYS^®180 µg/RBV治療CHC時，應參照患者的HCV基因型。對于非基因型1型的患者，把療程從48周縮短為24周和使用較低的RBV劑量（800mg）是可行的。而對于HCV基因型1型的患者，仍然推薦使用PEGASYS^®180 µg聯合標準劑量RBV(每日1000－1200mg)，療程48周，以取得最大的治愈機會。