胸腺的功能及胸腺五肽的調(diào)節(jié)作用

　　胸腺是T細(xì)胞分化、成熟的場(chǎng)所，骨髓來(lái)源的前胸腺細(xì)胞，即前T細(xì)胞（Pre-T）進(jìn)入胸腺后成為胸腺細(xì)胞，在胸腺微環(huán)境中發(fā)育分化，經(jīng)過(guò)陽(yáng)性選擇和陰性選擇，最后分化為能識(shí)別自身MHC分子和異己抗原的成熟CD4+或CD8+T淋巴細(xì)胞。胸腺基質(zhì)細(xì)胞分泌的胸腺激素、細(xì)胞因子及粘附分子，構(gòu)成胸腺細(xì)胞發(fā)育極其重要的微環(huán)境，并與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)構(gòu)成互相調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)。胸腺生成素是一種重要的胸腺激素，對(duì)胸腺細(xì)胞的分化生長(zhǎng)具有重要的調(diào)節(jié)作用，胸腺五肽是胸腺生成素的功能活性部分，對(duì)因年齡或應(yīng)激損傷等因素造成的胸腺萎縮、功能下降及免疫功能失調(diào)有重要的調(diào)節(jié)作用。

　　一、胸腺的結(jié)構(gòu)

　　胸腺表面有結(jié)締組織被膜，被膜伸入實(shí)質(zhì)形成小梁，將胸腺分隔成許多胸腺小葉，是胸腺的基本結(jié)構(gòu)單位。胸腺小葉的外周是皮質(zhì)，中心為髓質(zhì)，皮質(zhì)又分為外皮質(zhì)層（即淺皮質(zhì)層）和深皮質(zhì)層。胸腺實(shí)質(zhì)是由胸腺細(xì)胞和胸腺基質(zhì)細(xì)胞組成，前者屬于不同發(fā)育階段的T-細(xì)胞，后者則包括上皮細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。外皮質(zhì)層中有較幼稚的前胸腺細(xì)胞（即前T細(xì)胞）和一種特殊的胸腺上皮細(xì)胞，稱(chēng)為胸腺哺育細(xì)胞（thymus nursecells, TNCs）其胞質(zhì)內(nèi)有數(shù)個(gè)至數(shù)十個(gè)不等的胸腺細(xì)胞，電鏡觀察可見(jiàn)胸腺細(xì)胞從胸腺哺育細(xì)胞膜的少數(shù)幾個(gè)孔中遷入和移出。深皮質(zhì)層內(nèi)主要是小的皮質(zhì)胸腺細(xì)胞，也有胸腺上皮細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞。髓質(zhì)中有髓質(zhì)胸腺細(xì)胞，可發(fā)育為成熟的T細(xì)胞，另外也有胸腺上皮細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞。在正常的胸腺髓質(zhì)內(nèi)還可見(jiàn)到一種圓形的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為胸腺小體或哈氏小體（Hassall’s corpusle），它的存在是胸腺發(fā)育正常的標(biāo)志，但功能尚未闡明。

　　二、胸腺的功能

　　現(xiàn)已證明，胸腺是T細(xì)胞分化、成熟的場(chǎng)所，也是機(jī)體形成對(duì)自身抗原耐受性的主要器官，胸腺上皮細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的多種胸腺激素和細(xì)胞因子是構(gòu)成胸腺微環(huán)境的主要因素，在T細(xì)胞的分化和調(diào)節(jié)中起重要的作用。

　�。ㄒ唬�構(gòu)成T細(xì)胞分化成熟的微環(huán)境

　　胸腺是T細(xì)胞發(fā)育的主要場(chǎng)所。骨髓來(lái)源的前T細(xì)胞在胸腺微環(huán)境作用下逐步發(fā)育成熟。胸腺微環(huán)境是指由胸腺基質(zhì)細(xì)胞及其所分泌因子組成的哺育T細(xì)胞成熟的胸腺內(nèi)環(huán)境�，F(xiàn)已知胸腺基質(zhì)細(xì)胞由多種細(xì)胞組成，包括胸腺上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、并指狀細(xì)胞、哺育細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞等，它們具有各自的功能，并相互連接成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形成胸腺微環(huán)境，培育具有免疫活性的T細(xì)胞并將其誘導(dǎo)分化為各種T細(xì)胞亞群。

　　目前了解，以胸腺上皮細(xì)胞為主的胸腺基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生多種肽類(lèi)胸腺激素，如胸腺素（Thymosin）、胸腺生成素（thymopoietin）、胸腺刺激素（thymulin）、淋巴細(xì)胞刺激因子（lymphocyte slimulating factor）和胸腺體液因子（thymic humoral factor）等。這些胸腺激素作用于胸腺細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞表面標(biāo)志的出現(xiàn)，促使胸腺細(xì)胞成熟為T(mén)細(xì)胞并分化成亞群而獲得免疫活性。胸腺基質(zhì)細(xì)胞還可分泌多種細(xì)胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6、IL-7、白血病抑制因子和集落刺激因子（CSF）等，它們也都有促使胸腺細(xì)胞增殖、分化和成熟的功能，此外，胸腺細(xì)胞自身也可分泌多種因子（如IL-1、IL-2、IL-4和IL-6等）對(duì)細(xì)胞的分化進(jìn)行調(diào)節(jié)。

　　除分泌上述介質(zhì)外，胸腺基質(zhì)細(xì)胞與胸腺細(xì)胞之間通過(guò)表面分子的相互作用，也影響胸腺細(xì)胞的發(fā)育、成熟和獲得功能。例如膜表面表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子的哺育細(xì)胞，與胸腺細(xì)胞相互作用，使T細(xì)胞獲得MHC限制性和區(qū)分“自己”與“異己”的功能。另外，胸腺基質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的許多粘附分子-1（ICAM-1），與T細(xì)胞表面相應(yīng)配體（如CD2、LFA-1）相互作用，在促進(jìn)T細(xì)胞的分化發(fā)育中起到重要的作用。

　�。ǘ�）胸腺是T細(xì)胞分化、成熟的場(chǎng)所

　　1.胸腺細(xì)胞的發(fā)育階段 當(dāng)來(lái)自胚肝或骨髓的前T細(xì)胞（pre-T）進(jìn)入胸腺后，T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育可分為三個(gè)階段，即早期T細(xì)胞發(fā)育為雙陰性細(xì)胞，其主要表型為CD4-和CD8-，故稱(chēng)為雙陰性細(xì)胞（DN），第二階段在皮質(zhì)區(qū)受胸腺哺育細(xì)胞（TNCs）哺育開(kāi)始按順序重排γ、δ、β、αT細(xì)胞受體（TCR）基因，最終產(chǎn)生兩個(gè)主要的T細(xì)胞群：γδTCR T細(xì)胞和αβTCR T細(xì)胞，前者繼續(xù)保持雙陰性，離開(kāi)胸腺后在三級(jí)淋巴組織中進(jìn)一步分化，后者轉(zhuǎn)化為雙陽(yáng)性細(xì)胞（DP），其表型為CD4+和CD8+。第三階段為DP細(xì)胞經(jīng)陽(yáng)性和陰性選擇過(guò)程，分化為具有免疫功能的成熟T細(xì)胞，只表達(dá)CD4+和CD8+，故稱(chēng)為單陽(yáng)性細(xì)胞（SP），然后遷出胸腺，移居于周?chē)�淋巴器官�?

　　2.胸腺選擇過(guò)程 主要發(fā)生在DP階段，此時(shí)TCRαβ基因重排、轉(zhuǎn)錄及表達(dá)，形成TCRαβ-CD3復(fù)合分子，并具有識(shí)別配基（自身MHC分子+自身抗原分子）的功能。DP細(xì)胞與不同胸腺基質(zhì)細(xì)胞相互作用，可導(dǎo)致不同的結(jié)果。

　�。�1）陽(yáng)性選擇 主要發(fā)生在DP細(xì)胞與皮質(zhì)型上皮細(xì)胞之間的相互作用。凡TCR與自身MHC分子有親和性的胸腺細(xì)胞可與之結(jié)合導(dǎo)致克隆增殖，而無(wú)親和性的胸腺細(xì)胞將導(dǎo)致死亡。在此過(guò)程中大部分DP細(xì)胞死亡，只有小部分DP細(xì)胞存活并增殖。此過(guò)程可排除所有非己MHC限制性T細(xì)胞克隆，保存自身MHC限制性T細(xì)胞克隆和潛在的有害的自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆。陽(yáng)性選擇可使DP細(xì)胞分化為SP細(xì)胞（CD4+CD8-或CD4-CD8+）。

　�。�2）陰性選擇 主要發(fā)生于DP細(xì)胞與胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞或髓質(zhì)上皮細(xì)胞間的相互作用。胸腺細(xì)胞TCR與上述細(xì)胞上的自身抗原——自身MHC復(fù)合物有高親合性者結(jié)合，可導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆死亡并排除，稱(chēng)為克隆排除（clonal deletion）或克隆存在但受抑制不能活化，稱(chēng)為克隆不應(yīng)答（clonal anergy）。經(jīng)胸腺陰性選擇作用后，排除了自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆，只有識(shí)別非己抗原與自身MHC分子結(jié)合的T細(xì)胞克隆存活，并由DP（CD4+和CD8+）細(xì)胞分化為具有功能的單陽(yáng)性（SP）細(xì)胞（CD4+和CD8+T細(xì)胞）。所以成熟的T細(xì)胞庫(kù)表現(xiàn)為自身MHC限制性和自身耐受兩種性征。

　　經(jīng)過(guò)胸腺的陽(yáng)性選擇和陰性選擇以后，95%以上的胸腺細(xì)胞通過(guò)凋亡的途徑死亡，只有不到5%的胸腺細(xì)胞最后發(fā)育為成熟的CD4+和CD8+T細(xì)胞，最后遷移出胸腺，進(jìn)入外周淋巴組織或循環(huán)，這些成熟的T細(xì)胞具有正常的免疫功能。

　　三、胸腺—神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)

　　免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間存在雙向調(diào)節(jié)關(guān)系，胸腺作為免疫系統(tǒng)中樞器官和內(nèi)分泌器官的雙重角色在神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)中有特殊重要的作用。近年來(lái)，隨著對(duì)胸腺和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)研究的深入提出了胸腺—神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的概念。

　�。ㄒ唬┥窠�(jīng)系統(tǒng)對(duì)胸腺功能的調(diào)控作用

　　胸腺有較復(fù)雜的神經(jīng)分布，主要受植物神經(jīng)支配。迷走神經(jīng)、膈神經(jīng)、喉下神經(jīng)和舌下神經(jīng)降支均發(fā)出纖維到達(dá)胸腺。人胎兒11周時(shí)胸腺中即出現(xiàn)神經(jīng)纖維，22周時(shí)皮質(zhì)和髓質(zhì)均有神經(jīng)纖維分布，出生后至少可維持15年。胸腺的神經(jīng)分布對(duì)胸腺功能有重要的意義，當(dāng)生理性退化或因嚴(yán)重疾患導(dǎo)致胸腺意外退化時(shí)，總伴有神經(jīng)纖維分布缺失。體外培養(yǎng)的胸腺細(xì)胞用兒茶酚胺處理后，可影響胸腺細(xì)胞的分化和生長(zhǎng)。裸鼠胸腺不能正常發(fā)育與交感神經(jīng)的抑制作用有關(guān)，新生鼠用β受體阻斷劑處理后可阻止胸腺的正常發(fā)育。已證明胸腺細(xì)胞具有β-腎上腺素受體，胸腺上皮細(xì)胞有乙酰膽堿受體，這從另一方面提示了植物神經(jīng)對(duì)胸腺的調(diào)節(jié)作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫功能也有調(diào)控作用，并且腦的不同部位對(duì)胸腺功能調(diào)控作用不同，另外發(fā)現(xiàn)，垂體和下丘腦等腦組織提取液及腦啡肽等可促進(jìn)胸腺細(xì)胞自發(fā)增殖和調(diào)節(jié)胸腺激素的分泌。因此，神經(jīng)系統(tǒng)可通過(guò)神經(jīng)分布、神經(jīng)遞質(zhì)和活性因子直接或間接地調(diào)節(jié)胸腺功能。

　�。ǘ�）內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)胸腺功能的調(diào)節(jié)作用

　　垂體及其激素對(duì)胸腺具有重要調(diào)節(jié)作用，去垂體大鼠或先天性垂體低下癥的Snell侏儒小鼠，均有胸腺萎縮和外周T細(xì)胞功能降低；用生長(zhǎng)激素（GH）治療垂體低下癥患者可恢復(fù)其低下的細(xì)胞免疫功能。還發(fā)現(xiàn)外源性GH能有效地重建衰老的胸腺功能。甲狀腺功能低下或亢進(jìn)可分別使胸腺體積縮小或增大，正常動(dòng)物給予甲狀腺制劑后，中樞及外周淋巴器官體積增大，胸腺向外周輸出的T細(xì)胞增多。另外，三碘甲腺原氨酸（T3）在體外能促進(jìn)胸腺上皮細(xì)胞分泌活性因子，說(shuō)明甲狀腺激素對(duì)胸腺的免疫功能和內(nèi)分泌功能均有促進(jìn)作用。胸腺細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞均有糖皮質(zhì)激素受體，應(yīng)激時(shí)腎上腺皮質(zhì)激素增加可使胸腺和淋巴組織萎縮，皮質(zhì)激素處理正常動(dòng)物可使胸腺細(xì)胞排空，而摘除腎上腺后胸腺則增生。性激素可影響胸腺的功能，胸腺上皮細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞中有性激素受體，性激素與這些受體結(jié)合后可調(diào)節(jié)胸腺激素的產(chǎn)生以致影響胸腺細(xì)胞的分化成熟。

　�。ㄈ�）胸腺及其激素對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

　　胸腺可以影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，新生期去胸腺小鼠或裸鼠下丘腦組織的激素含量改變，甲硫腦啡肽含量降低。青年猴去胸腺后血漿β-內(nèi)啡肽降低，注射胸腺素F5（一種胸腺肽混合物）可使β-內(nèi)啡肽增加。給新生期去胸腺小鼠或裸鼠注射胸腺提取物或移植胸腺，可使垂體組織學(xué)異常得到改善，垂體激素含量增加。一般認(rèn)為，胸腺對(duì)于下丘腦垂體系統(tǒng)的神經(jīng)內(nèi)分泌功能的正常發(fā)育是不可缺少的，這在生命的早期顯得更加重要。胸腺對(duì)甲狀腺也有作用，注射胸腺提取物使甲狀腺增生，去胸腺使甲狀腺重量減輕，甲狀腺激素T3、T4水平降低。胸腺通過(guò)下丘腦——垂體——腎上腺皮質(zhì)軸對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能有間接影響。新生期去胸腺小鼠或裸鼠生殖功能明顯降低，青春期延遲，卵巢重量減輕，血清性激素水平和受孕率降低，胸腺激素能提高血清性水平，因此，胸腺對(duì)生殖系統(tǒng)也有重要影響，并認(rèn)為胸腺的存在對(duì)雌性動(dòng)物的生殖內(nèi)分泌是必不可少的。此外，胸腺本身也產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)分泌激素，大鼠的胸腺提取物中有阿片肽樣肽類(lèi)成分，Geenen等從胸腺組織中提取垂體后葉的催產(chǎn)素，且其濃度遠(yuǎn)高出循環(huán)水平，接著用分子雜交的方法證明人胸腺中存在加壓素和催產(chǎn)素的mRNA，并證實(shí)這兩種神經(jīng)激素是在胸腺上皮細(xì)胞中合成的。因而有理由認(rèn)為，胸腺也可看成神經(jīng)內(nèi)分泌器官。

　　人工合成的胸腺五肽（Thymopentin, TP-5）與胸腺生成素Ⅱ（Thymopoietin Ⅱ）的32-36位氨基酸順序相同，是胸腺生成素Ⅱ的功能活性部分，最近發(fā)現(xiàn)，TP-5能阻斷應(yīng)激時(shí)腎上腺皮質(zhì)激素的反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的抗應(yīng)激能力。另外，TP-5能特異性地與乙酰膽堿受體（nAchR）結(jié)合，具有類(lèi)似非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷劑作用，在神經(jīng)肌肉接頭處阻斷乙酰膽堿（Ach）與nAchR的結(jié)合，誘導(dǎo)nAchR緩慢失活。TP-5還能通過(guò)調(diào)節(jié)腎上腺嗜鉻細(xì)胞的nAchR使去甲腎上腺素分泌減少。

　　四、年齡和應(yīng)激損傷對(duì)胸腺功能的影響

　�。ㄒ唬┠挲g對(duì)胸腺的影響

　　隨著年齡的逐漸增大，老年人免疫系統(tǒng)功能下降，年齡增長(zhǎng)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響，特別是對(duì)胸腺的影響非常明顯。新生兒胸腺重量為10-15g，出生后2年迅速增大，至青春期達(dá)高峰，可重達(dá)30-40g，青春期后開(kāi)始緩慢退化，至中年前一直保持每年3%的速度遞減，中年后則以每年不到1%的速度減少，按這個(gè)速度推算，胸腺功能到120歲才能完全退化。隨著年齡增長(zhǎng)胸腺體積縮小的同時(shí)伴隨著胸腺結(jié)構(gòu)的變化，小孩的胸腺結(jié)締組織和脂肪細(xì)胞小，而老年人的胸腺組織則大部分由結(jié)締組織和脂肪組織代替，此時(shí)盡管老年人的胸腺重量還有15g以上，但真正的胸腺細(xì)胞則已很少，因上隨著年齡的增長(zhǎng)，胸腺細(xì)胞數(shù)量減少比重量養(yǎng)活更為明顯。胸腺萎縮以皮質(zhì)最為明顯，皮質(zhì)中CD4+CD8+胸腺細(xì)胞數(shù)量下降，髓質(zhì)中CD4+CD8-、D4- CD8+胸腺細(xì)胞也下降。除胸腺萎縮、細(xì)胞減少外，殘留的胸腺組織效率低下，胸腺細(xì)胞IL-2受體（IL-2R）表達(dá)下降，對(duì)絲裂原的增殖反應(yīng)減弱，產(chǎn)生的T細(xì)胞減少，如老年鼠（24月齡）的胸腺產(chǎn)生的T細(xì)胞僅是新生鼠的0.7%。因此，胸腺萎縮可使外周的T細(xì)胞數(shù)量減少，從而使細(xì)胞免疫功能下降。

　　胸腺隨著年齡的增長(zhǎng)而退化的機(jī)制尚未明了，可能與神經(jīng)內(nèi)分泌有關(guān)。性成熟期胸腺開(kāi)始退化，而去除性腺可使胸腺增生肥大，正常動(dòng)物給予性激素可使胸腺萎縮，說(shuō)明胸腺退化可能跟性激素的分泌有關(guān)。用生長(zhǎng)激素（Gli）和甲狀腺激素治療也可使老年動(dòng)物的胸腺功能恢復(fù)，而隨著年齡的增長(zhǎng)，GH和甲狀腺激素分泌下降，也可能與胸腺退化有關(guān)。

　　胸腺萎縮時(shí)，胸腺細(xì)胞及胸腺基質(zhì)細(xì)胞減少，分泌活性明顯衰退，體內(nèi)胸腺激素水平隨之下降，免疫功能低下，易發(fā)生腫瘤及自身免疫性疾病，對(duì)各種感染的抵抗力下降。給老年動(dòng)物移植新生期胸腺或注射胸腺激素（胸腺素、胸腺生成素等），可使因衰老而降低的免疫功能恢復(fù)活力。胸腺五肽（TP-5）是胸腺生成素Ⅱ的功能活性部分，能促進(jìn)胸腺細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，使失衡的免疫功能正常化，因而可用TP-5調(diào)節(jié)因年齡因素而減退的胸腺功能及其引起的免疫功能低下。

　　（二）應(yīng)激對(duì)胸腺的影響

　　各種應(yīng)激，如嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、高溫、高滲、缺氧、輻射和氧化應(yīng)激等都能引起免疫器官的損傷。胸腺對(duì)應(yīng)激很敏感，應(yīng)激損傷能影響胸腺細(xì)胞發(fā)育，誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡，引起胸腺萎縮，胸腺細(xì)胞數(shù)量下降，其中胸腺皮質(zhì)萎縮最明顯，減少的胸腺細(xì)胞主要為4+CD8+雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞。胸腺細(xì)胞減少，可能與到下幾個(gè)因素有關(guān)：（1）應(yīng)激引起的骨髓多能干細(xì)胞減少，從而進(jìn)入胸腺的前T細(xì)胞（pre-T）減少；（2）應(yīng)激時(shí)通過(guò)產(chǎn)生的糖皮質(zhì)激素（GC）、前列腺素E2（PGE2）、TNF-α、活性氧等多種效應(yīng)分子介導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡；（3）應(yīng)激通過(guò)神經(jīng)酰胺途徑活化白介素-1β轉(zhuǎn)化敏（ICE）介導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡；（4）應(yīng)激時(shí)誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞表達(dá)CD95（Fas）分子，以及通過(guò)CD3介導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡。

　　應(yīng)激除造成細(xì)胞損傷外，還能誘導(dǎo)一些保護(hù)胸腺細(xì)胞的機(jī)制，如應(yīng)激時(shí)合成的熱休克蛋白能降低細(xì)胞對(duì)應(yīng)激損傷的敏感性，增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)應(yīng)激損傷的抵抗力。應(yīng)激也通過(guò)神經(jīng)酰胺信號(hào)途徑激活視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因產(chǎn)物（Rb），導(dǎo)致受損細(xì)胞生長(zhǎng)周期停止，分化增殖中斷，使受損的細(xì)胞得以修復(fù)，防止應(yīng)激狀態(tài)進(jìn)一步損傷細(xì)胞。另外，應(yīng)激信號(hào)激酶（stress-signalling-kinase）Sek1能保護(hù)胸腺細(xì)胞免于CD95（Fas）和CD3介導(dǎo)的凋亡，這提示，Sek1是介導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中免于死亡的信號(hào)。值得注意的是，一氧化氮既能誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡，也能抑制胸腺細(xì)胞的凋亡，其對(duì)凋亡的抑制可能與熱休克蛋白的合成有關(guān)。

　　對(duì)應(yīng)激造成的胸腺細(xì)胞損傷，可通過(guò)減少糖皮質(zhì)激素的分泌及作用，以及提高超氧化物歧化酶（SOD）的水平等來(lái)加以保護(hù)。如大鼠燒傷應(yīng)激前，給予糖皮質(zhì)激素阻斷劑Ru486或切除腎上腺，能抑制燒傷誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞凋亡。胸腺五肽（TP-5）是一種免疫調(diào)節(jié)劑，除能恢復(fù)受損的免疫功能外，還能通過(guò)阻斷應(yīng)激時(shí)的腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體的抗應(yīng)激能力。此外，TP-5還具有抗輻射應(yīng)激作用，并能通過(guò)提高血中超氧化物歧化酶的水平來(lái)增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激作用。

　　五、胸腺五肽對(duì)胸腺及免疫功能的調(diào)節(jié)作用

　　（一）胸腺五肽對(duì)胸腺的調(diào)節(jié)作用

　　年齡和各種應(yīng)激損傷引起胸腺萎縮，胸腺細(xì)胞和胸腺基質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，胸腺產(chǎn)生的胸腺激素（胸腺素、胸腺生成素等）和細(xì)胞因子也逐漸減少，胸腺微環(huán)境遭到破壞。已知胸腺生成素等胸腺激素的參與T細(xì)胞在胸腺中的分化，因此胸腺素的減少使胸腺萎縮進(jìn)一步加重，功能更加低下，胸腺依賴(lài)性免疫功能也更低下，使機(jī)體易發(fā)生腫瘤，自身免疫性疾病，對(duì)病毒、真菌和細(xì)菌的抵抗力下降。胸腺五肽是胸腺生成素Ⅱ的功能活性部分，能使機(jī)體失衡的免疫功能正�；�，促進(jìn)胸腺細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，因此，可應(yīng)用TP-5調(diào)節(jié)因年齡或其他因素減退的胸腺功能�；瘜W(xué)致癌劑DMBA造成的胸腺損傷與因年齡關(guān)系形成的胸腺變化十分相似，表現(xiàn)為T(mén)細(xì)胞IL-2R表達(dá)下降，胸腺細(xì)胞絲裂原反應(yīng)減弱；細(xì)胞免疫和體液免疫受到抑制；胸腺淋巴細(xì)胞亞群CD4+ CD8+、CD4+CD8-細(xì)胞數(shù)量下降，胸腺體積縮小，以胸腺皮質(zhì)萎縮最明顯，微環(huán)境遭到破壞。由于胸腺功能低下，免疫監(jiān)視功能削弱，DMBA能誘導(dǎo)60%-70%的大鼠形成乳腺癌。但如在DMBA灌胃前一周開(kāi)始皮下注射，則能明顯改善DMBA造成的免疫功能低下和抑制腫瘤生長(zhǎng)，表現(xiàn)為胸腺細(xì)胞和脾細(xì)胞對(duì)ConA和PHA刺激的增殖反應(yīng)加強(qiáng)，胸腺CD4+CD8+和CD4+ CD8-淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量以及IL-2R表達(dá)量增加，尤其是TP-5幾乎能完全阻止DMBA引起的胸腺萎縮，并能明顯延遲腫瘤的出現(xiàn)和生長(zhǎng)�？梢�(jiàn)TP-5對(duì)年齡和各種損傷造成的胸腺萎縮及功能減退具有重要的調(diào)節(jié)作用。

　�。ǘ�）胸腺五肽對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)

　　TP-5能調(diào)節(jié)和提高受損的細(xì)胞免疫功能。發(fā)現(xiàn)HIV感染的病人，心肺大手術(shù)后，老年病人及腫瘤病人細(xì)胞免疫功能受損，Th/Ts細(xì)胞亞群比例下降，同時(shí)Th細(xì)胞亞群的Th1細(xì)胞分泌的IL-2、IFN-γ、INF-α等細(xì)胞因子減少，相反，Th2分泌的IL-4、IL-10濃度卻上升，使病人的細(xì)胞免疫功能降低。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TP-5盡管對(duì)正常幼年及成年鼠的Th1、Th2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子無(wú)影響，但卻能明顯促進(jìn)老年鼠脾細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IFN-γ和INF-α。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)TP-5皮下注射能使所有老年鼠產(chǎn)生IL-2、IFN-γ和INF-α顯著增強(qiáng)，同時(shí)降低老年鼠的IL-4水平，使老年鼠下降的細(xì)胞免疫功能得以恢復(fù)。因此，給老年鼠注射TP-5，能提高機(jī)體對(duì)感染的抵抗力。實(shí)驗(yàn)性損傷鼠模型應(yīng)用TP-5后，也由于提高IL-2水平和降低IL-4水平，增強(qiáng)了對(duì)細(xì)菌的抵抗力，從而使死亡率下降。此外，臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，由于TP-5能提高受損的細(xì)胞免疫功能，故能使無(wú)癥狀的HIV攜帶者CD4+T細(xì)胞水平上升，延緩或阻止疾病的惡性發(fā)展；反復(fù)復(fù)發(fā)性單純性皰疹、帶狀皰疹以及人類(lèi)乳頭瘤病毒感染具有治療作用，并能使這些病毒的再感染間期顯著延長(zhǎng)；對(duì)放射損傷、創(chuàng)傷、手術(shù)感染等應(yīng)激情況能引起機(jī)體免疫功能下降，具有明顯的保護(hù)作用。此外，TP-5還能預(yù)防慢性支氣管炎和泌尿系統(tǒng)的感染，輔助EPO治療慢性腎衰性貧血。

　　TP-5不僅能提高受損的細(xì)胞免疫功能，還能糾正過(guò)強(qiáng)的免疫功能，從而治療一些自身免疫性疾病，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化等。發(fā)現(xiàn)RA患者體內(nèi)Ts細(xì)胞過(guò)少，或關(guān)節(jié)局部的Ts細(xì)胞過(guò)少，不足以控制Th細(xì)胞的功能，使得巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的IL-1及B細(xì)胞過(guò)度產(chǎn)生抗體，最終導(dǎo)致組織損傷、軟骨破壞�，F(xiàn)有的治療RA的藥物大都有較大的毒副作用，且效果不理想。TP-5因其較好的免疫調(diào)節(jié)作用和無(wú)副作用而成為有價(jià)值的治療RA藥物。此外發(fā)現(xiàn)，TP-5使變應(yīng)性皮炎（AD）患者外周血單核細(xì)胞分泌IFN-γ水平上升，IL-4水平下降，使得IL-4刺激的IgE合成也減少。從而減輕AD患者的臨床癥狀。

　　綜上所述，TP-5是一種有獨(dú)特生物學(xué)作用的免疫調(diào)節(jié)劑，它對(duì)機(jī)體免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，即能使過(guò)強(qiáng)或受到抑制的免疫反應(yīng)恢復(fù)正常。

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