胸腺五肽治療類風濕性關節炎的基本理論

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/11/17 11:06:00

關鍵詞：胸腺五肽以下簡稱ＴＰ－５　、免疫調節、類風濕性關節炎。

摘要

　我們在回顧類風濕性關節炎病源學的過程中，特別強調了免疫學因素，在活性風濕性關節炎中，一個共同的特征是Ｔ細胞抑制因子／細胞毒素降低，同時也反映在ＣＤ４／ＣＤ８比率的升高，本論文中討論了多種抗風濕病止痛藥ＤＭＡＲＤ　，它們大多的特點是見效慢例如在幾個月后　和免疫參數的提高，而ＴＰ－５也具有提高免疫參數這一物性，就目前來說，它不屬于ＤＭＡＲＤ范圍，同時ＴＰ－５在幾星期內就能見效，當然，這應歸功于它具有激素功效通過Ｂ－啡吠、前列腺素等　。

前言

　　關節病的特征是病人的關節滑膜外圍聯結處發炎，發炎是由一種叫做角膜翳的組織擴散引起的，它可侵入到關節的各連接處，對于正處于關節炎發作期的病人來說，其臨床癥狀為：發腫、發紅、有灼熱感，并伴以疼痛，此外，主要關節的功能性損害將導致殘廢。

類風濕性關節炎的病源學和致病原因的探討

　　可用三個因素來作為類風濕性關節炎發病的主要原因。第一個為遺傳因素，可表達為ＨＬＡ型Ｄｒ４，這一點已有專論；二是血液循環，及滑液中的免疫干擾，這也已作論述；最后一種是臨床表現上的病毒致病，這些免疫干擾是以Ｔ細胞的抑制因子／細胞毒素函數降低為特征的，實際上，在類風濕性關節炎病例上，血液和滑液的ＣＤ４／ＣＤ８比率均表現為降低，另一個細胞介導免疫損傷的證據是Ｅ－玫瑰花結形成細胞的減少。

　　以上三個遺傳方面的原因，作為類風濕性關節炎的病因，已被大家廣泛接受，眾所周知，病毒感染可誘導各種免疫反應的暫時性下降，抑制因子活性的降低可以激活由于遺傳因素影響而易患炎風濕性關節炎的病人的自身抗體，假如免疫恢復替代能在較短時間內發生，則抑制基因可重新變得有效，甚至對于那些由于遺傳因素發病的病人也能產生恢復而不至于發展成慢性類風性關節炎，但如果免疫恢復遲遲不發生則自身的抗體就能產生自我調節，并使免疫過程逐漸提高。

能和病人自身的γ球蛋白對抗的抗體ｌｇＭ和ｌｇＧ的產生，導致形成一種稱之為風濕病的免疫復合物，在血液、關節液和滑膜粘液中能檢測到這種復合物，它能沉積在血管壁上，形成血栓、血纖維蛋白壞死、肉芽瘤等，炎風濕性關節炎是一種肉芽瘤的免疫復合物的臨床表現，在軟骨上的免疫復合沉積物能導致補體活化，多晶形核白血球釋放抗體酶特別是膠原多糖蛋白酶和彈性蛋白酶　活性氧自由基，它也能進攻和破壞形成軟骨。

類風濕性關節炎的治療

　在治療上已發現了幾種臨床用藥，目前，還有更多的藥物被提出。

　　純粹的止痛藥和溫和的抗炎藥對于那些正處于發作期的類風濕性關節炎沒有療效，故在此不作推薦。

　非甾類抗炎藥ＮＳＡＩＤｓ　是一種有效的前列腺素合成酶的抑制劑，他們能幫助安定溶酶體膜，并因此抑制糖蛋白酶的釋放和活化，ＮＳＡＩＤｓ作用于血管的發炎部分，降低其滲透率，并使血管逆向擴張，另外，此藥還具有止痛功效。

　皮質炎甾類藥具的抑制淋巴細胞組織生成和它所產生抗體，就其抗炎特性來說，它無止痛作用僅具有消炎作用。

　抗風濕止痛藥ＤＭＡＲＤ　是一種能用于類風濕性關節炎的細胞病變部分的藥物，它們能抑制病變的Ｔ細胞群左旋咪唑　或降低免疫細胞的促進功能如硫代葡萄糖金、青霉胺、氯喹　，這類藥具有以下共同特性：它們為一單純止痛藥，具有緩慢釋放的特性，是關節炎的一種速效藥，能提高免疫和炎性參數，在臨床上最常用的ＤＭＡＲＤｓ有：含金化合物、抗瘧藥和ｄ－青霉胺、而左旋咪唑和ＢＣＧ能激活有缺陷的Ｔ細胞群。

　　金元素主要具有降低巨噬細胞功能的作用，我們發現含金化合物能抑制大量的人體發炎部位擔當效應細胞的具有吞噬作用的細胞，這些藥對單核細胞功能的抑制包括慢性的，免疫介導炎性反應的起始和過程，抗瘧藥抑制白細胞介素的產生，因而導致Ｔ細胞的有絲分裂減少，并且因此使隱性免疫球蛋白細胞數量減少。

　　對于ｄ－青霉胺，已知的作用機理有好幾種，非免疫學效應包括紅細胞谷胱甘肽增加，彈性蛋白酶α－１－蛋白酶抑制化合物和超氧化歧化酶活性的保護，使毒性Ｏ２－的破壞異常迅速，此外Ｃｕ＋＋ｄ－青毒胺的存在顯示出一免疫抑制行為，處于Ｃｕ＋＋和藥之間的化合物降低了Ｔ細胞功能的選擇性抑制。

ＴＰ－５用作為類風濕性關節炎藥物的理論。

　胸腺素Ⅰ 和Ⅱ 已從牛胸腺中分離提取，胸腺素Ⅲ 從牛脾中獲得，其４９種氨基酸具有嚴密的序列，已經知道，胸腺素Ⅰ 和Ⅱ 中的第３２－３６位氨基酸序列為其活性部位，具有與其母體激素相同的生物活性，即ＴＰ－５。ＴＰ－５在類風濕性關節炎中的治療功效，理論上講是由其免疫干擾的改進及跟其激素特性相聯系的機理。

免疫干擾

　　實驗表明：ＴＰ－５對類風濕性關節炎很有效，ＴＰ－５能誘導Ｔ細胞分化、調節成熟Ｔ淋巴細胞功能、抑制Ｂ細胞分化，ＴＰ－５在Ｔ細胞分化上的影響，可從那些臨床上表現為Ｔ細胞缺乏和患紅斑狼瘡的病例上證實，它在機理上的包括抑制因子和細胞毒素、Ｔ細胞的影響也在不同人種及動物試驗上作了測定，另外在患類風濕性關節炎病的病例中，自發單核細胞毒性在１－６個月內顯示降低，且在用ＴＰ－５治療期間，自發的淋巴細胞細胞毒性不能轉換。

　根據我們已討論的那類風濕性關節炎發病原因的假設，免疫干擾的校正在理論上的病情發展的過程中能被分為兩個階段，在前一個階段是快速的免疫恢復階段，而在后一階段，則采用抑制因子機理來描述，在這兩階段中，ＴＰ－５充分顯示出其優點，從小鼠的ＴＰ－５給藥試驗中可知，在細胞中的植物血凝素刺激淋巴細胞擴散的試驗中觀察到的皰疹病毒誘導降低的變化被加速，ＴＰ－５不但能促進而且能抑制人體抗體的產生，同時劑量和給藥途徑也起相當重要作用，再則，ＴＰ－５對于Ｃ３Ｈ老鼠的紅細胞自身抗體的誘導抑制也得到了證實。

激素活性

　　胸腺素和ＴＰ－５作為一種激素，它們通過激活胸腺苷核酸環化酶和前體細胞的ｃＡＭＰ以及小鼠外圍胸腺誘導淋巴細胞的產生等途徑與胸腺細胞和淋巴細胞發生反應。

　　另一感興趣的部分是無內毒素胸腺素部分Ｖ已被顯示出在劑量、順序－－依賴性中提高ＡＣＴＨ，氫可的松和β－內啡吠，當用作給青春期前期的猴子作靜脈注射給藥時，是一種有效的療法，因為它表明脾淋巴細胞包括βμ內啡吠受體，并且這些相似的細胞都顯示其能促進相應的有絲分裂和提高自然殺傷細胞的活性，當β－內啡吠從體外被加入時。此外，胸腺素因子通過刺激ＰＧＥ產生起作用，即顯示其相應的生物學效應，例如Ｔ淋巴細胞的分化和成熟。

ＴＰ－５是否即ＤＭＡＲＤＳ

　把前期免疫干擾的改善同物理作用聯系起來看，則ＴＰ－５可被看作為ＤＭＡＲＤＳ，然而，我們在類風濕性關節炎病人身上的ＴＰ－５研究表明，ＴＰ－５應被看作為一種異常的非傳統ＤＭＡＲＤ，在生物學試驗中進行的短期三周　治療的雙盲試驗中沒觀察到什么變化，但利用ＤＭＡＲＤ也同樣無誘導變化發生，在那種狀態下，需長期治療來解決這個問題。

　理論上，傳統的ＤＭＡＲＤ和ＴＰ－５在臨床效果上出現的時間差異主要是由于ＴＰ－５具有激素效應，ＴＰ－５良好的耐受性也作為一種對類風濕性關節炎具有積極療效的新藥的一種特性，有別于ＮＳＡＩＤ和ＤＭＡＲＤ。

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