【摘要】 目的 觀察胸腺五肽聯合乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎的療效。方法 應用時間分辨免疫熒光分析法檢測胸腺五肽聯合乙肝疫苗治療組、單用乙肝疫苗治療組、單用胸腺五肽組、一般護肝組治療前后乙肝病毒標志物滴度的變化。結果胸腺五肽聯合乙肝疫苗組HBsAg、HBsAb、HBeAg滴度較其他組差異有顯著性（P<0.05），HBeAb差異無顯著性（P>0.05）;聯合組治療后HBV-DNA陰轉率與單用乙肝疫苗治療組、單用胸腺五肽組差異無顯著性（P>0.05），與一般治療組的差異有顯著性（P<0.05）。結論胸腺五肽聯合乙肝疫苗有明顯降低HBsAg、HBeAg和升高HBsAb的作用，是治療慢性乙型肝炎有效的治療方法。

 

　　關鍵詞 胸腺五肽 乙肝疫苗 慢性乙型肝炎 時間分辨免疫熒光分析

 

　　 Analysis on therapeutic effectiveness of thymopentin combination with  hepatitis B vaccine on patients suffered from chronic hepatitis

 

　　B   He Xing’e，Tang Xianming，Wang Gufeng，et al.

 

　　Liver Disease Research Center，The Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha410011.

 

　　【Abstract】 Objective To observe therapeutic effectiveness of Thymopentin combined with hepatitis B vaccine on patients suffered from chronic hepatitis B（CHB）.Methods To detect the alteration of HBV-M tite of Thyˉmopentin combinated with hepatitis B vaccine、single hepatitis B vaccine or Thymopentin and regular treatment group by time-reolved fluoroimmunoassay（TRF）.Results HBsAg、HBsAb、HBeAg tite of Combination group had deˉcreased significantly compared with hepatitis B vaccine、Thymopentin and regular treatment group（P<0.05）;HBV-DNA negative rate of Combination group had increased significantly compared with regular treatment group（P<0.05）.Conclusion Thymopentin sombinated with hepatitis B vaccine which can significantly decrease HBsAg、HBeAg tite and increase HBsAb tite，is an effective therapy for chronic hepatitis B.

 

　　 Key words thymopentin hepatitis B vaccine Chronic hepatitis B time-resolved fluoroimmunoassay 

 

　　我國是慢性乙型肝炎病毒感染的高發地區，成人HBˉsAg攜帶率為10%以上。多年以來國內外學者一直致力于慢性乙肝抗病毒的研究，取得了不少進展，到目前仍無特效療法。雖然α-干擾素、拉米呋定等抗病毒藥物作用已被公認，但其毒副作用多，特別對一部分長期處于“免疫耐受”的乙肝病人無明顯療效。胸腺五肽（Thymopentin）與胸腺素α 1 都是胸腺分泌的激素，具有雙向免疫調節功能。近年來用胸腺五肽治療乙肝的報道較多，并取得了一定療效。但是用胸腺五肽與乙肝疫苗聯合治療乙肝的報道極少。筆者結合多年臨床實踐，采用此方法治療，觀察其免疫調節，抗乙肝病毒效果。在應用腺腺五肽與乙肝疫苗聯合治療乙肝的試驗中，發現該方法治療效果滿意，對HBV-M有明顯的影響，現收集其治療經過予以介紹。

 

 　　1 材料和方法

 

     1.1 病例選擇 全部病例均為本科部分門診就醫的HBˉsAg陽性，HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，診斷均符合2000年病毒性肝炎會議修訂標準［2］  。胸腺五肽聯合乙肝疫苗治療組54例中，男40例，女14例，年齡18～56歲，平均年齡31歲;單用乙肝疫苗治療組34例，男28例，女6例，年齡16～52歲，平均年齡32歲;單用胸腺五肽組27例，男  18例，女9例，年齡16～53歲，平均年齡29歲;一般護肝組33例，男24例，女9例，年齡15～51歲，平均年齡35歲。4組病人治療前肝腎功能等主要臨床資料比較，差異均無顯著性，具有可比性。

 

 　　1.2 TRF法檢查HBV-M 試劑為上海新波生物技術有限公司產品，采用Anytest2000時間分辨儀，嚴格按產品說明書操作。乙型肝炎病毒標志物（HBV-M）是反應病情的重要指標，臨床工作中一般采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測HBV-M，而ELISA是一個定性方法，易出現假陰性結果。本研究采用的時間分辨免疫熒光分析法（TRF），是定量檢測法，具有高敏感性、特異性強、無放射污染等特點［1］  ，能夠更精確的動態觀察HBV-M滴度的變化。

 

　　 1.3 HBV-DNA含量測定 采用實時熒光定量PCR法，試劑盒購自廣州中山醫科大學達安基因診斷中心。儀器為美國Perkin Elmer公司GeneAmpPE5700型PCR儀，嚴格按產品說明書操作，檢測靈敏度為10 3 拷貝/ml。

 

 　　1.4 材料 胸腺五肽由海南中和藥業有限公司制藥廠生產（1mg/支），乙肝疫苗由衛生部北京生物制品研究所生產（10μg/支）。

 

   　1.5 治療方法 （1）胸腺五肽聯合乙肝疫苗治療組:胸腺五肽注射液1mg肌內肉注射，初始20天，每天1次;繼后隔日1次，療程5個月;乙肝疫苗30μg，上臂三角肌肌肉注射，每20天1次，療程5個月。（2）單用乙肝疫苗30μg，上臂三角肌肉注射，初始20天，每天1次，繼后隔日1次，療程5個月。（3）單用胸腺五肽組:胸腺五肽注射液1mg肌肉注射，初始20天，每天1次，繼后隔日1次，療程5個月。（4）一般護肝組治療組:均口服維生素等一般藥物護肝治療。

 

    　1.6 觀察指標 治療前和治療結束后行HBV-M的定量，HBV-DNA（PCR）檢測。

 

   　 1.7 統計學分析 各組治療前后均數比較用t檢驗，組間比較采用X 2 檢驗，P<0.05表示有統計學差異有顯著性。

 

　　2 結果

    　2.1 TRF檢測HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb結果聯合組治療前后比較HBsAg、HBeAg的滴度均明顯下降，而保護性HBsAb卻明顯上升，差異有顯著性（P<0.05），聯合組治療結果的好轉程度優于其他組，結果差異有顯著性（P<0.05），見表1。表1 HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb結果 （略） 注:治療后與治療前比較 ˇ P<0.05， ˇˇ P<0.01，聯合組與其他組比較P<0.052.2 HBV-DNA陰轉率 HBV-DNA<10 3 /ml為陰性。聯合組治療后HBV-DNA陰轉率與單用乙肝疫苗治療組、單用胸腺五肽差異無顯著性（P>0.05），與一般治療組的差異有顯著性（P<0.05）見表2 表2 HBV-DNA陰轉率 （略）

 

    　2.3 不良反應 所有的病人在治療期間均定期檢測血尿常規和肝腎功能，沒有發現任何毒副作用。

 

　　3 討論

　　現已證實，人體抗病毒免疫功能低下、免疫調節紊亂以及免疫耐受是造成慢性乙型肝炎病毒呈持續感染狀態的重要原因，也是治療上的一個難點。因此治療慢性乙型肝炎的基本策略是提高宿主抗病毒的免疫功能。CHB抗病毒治療，α-干擾素、拉米夫定等核苷類藥物是目前臨床上公認有效的藥物。但是有效率也只有30%～60%，干擾素、拉米夫定各有一定的副作用，有其嚴格的適應證，處于免疫耐受狀態的CHB患者效果差。而拉米夫定極易誘發HBV的變異株。因此，近年來臨床上大多采用聯合用藥以克服單獨抗病毒藥的副作用。我們試用“胸腺五肽+乙肝疫苗”的聯合療法，在抗病毒打破免疫耐受方面確有一定療效，可能與激活機體自身免疫的清除功能、打破機體的免疫耐受狀態有關。聯合組HBV-M的HBsAg、HBeAg的滴度均明顯下降，而保護性HBsAb滴度卻明顯上升，指標的改善程度均優于其他治療組;所有用藥患者在2個月左右查ALT正常，說明在治療的同時能夠在一定程度上保護肝功能。聯合組治療后HBV-DNA陰轉率與其他組的差異性不明顯，但有改善趨勢，說明該治療方法仍有一定抗病毒作用。胸腺五肽是胸腺生成素的有效成分，有資料顯示其能使血液中超氧化物歧化酶含量升高，超氧負離子自由基含量顯著下降的功能，此外還具有誘導T細胞分化作用，與T細胞特異受體結合，使細胞內cAMP水平上升，從而誘導一系列胞內反應，達到調節免疫功能的作用［3］  。提示其對抑制乙肝病毒復制有一定療效，同時癥狀改善，肝功能ALT等好轉，表明對改善肝臟炎癥活動有一定作用。治療中無明顯不良反應，本文發現隨療程的延長，胸腺五肽對病毒抑制作用也相應提高。乙肝疫苗可通過“旁路”激活機體處于免疫耐受成或低下狀態的免疫細胞，提高特異性免疫應答、刺激機體產生保護性抗體、清除血液內病毒，而病毒一旦進入宿主細胞內，抗體即失去作用［4］  。

 

　　因此，乙肝疫苗與胸腺五肽聯合應用可增強其抗原性，通過免疫反應類型的改變，盡可能多地激活細胞免疫反應，能最終達到清除細胞內病毒和改善病情的目的。同時本研究應用TRF檢測HBV-M是一定量檢測，這樣在治療過程中我們能夠精確的動態觀察HBV-M滴度的改變，了解病情變化。