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干擾素制備技術(shù)的發(fā)展
- 來(lái)源： 中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2007/11/3 15:53:00
干擾素(IFN)是一類具有抗病毒、抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)。1957年,Isaacs和Lindenmann在雞胚絨毛尿囊膜研究中發(fā)現(xiàn)IFN后,學(xué)者們開(kāi)始在很多動(dòng)物的組織和器官中發(fā)現(xiàn)IFN樣物質(zhì)。于是,Cantell等學(xué)者嘗試從病毒感染的白細(xì)胞中分離IFN并提純。雖然那個(gè)時(shí)期制備的干擾素純度僅1%,卻是干擾素制備技術(shù)發(fā)展的起點(diǎn)。
隨著對(duì)IFN作用機(jī)制研究的深入,其臨床應(yīng)用價(jià)值被逐漸肯定,但因IFN制備技術(shù)的限制,IFN不能被真正廣泛地應(yīng)用于臨床治療。直至20世紀(jì)80年代,由于DNA重組技術(shù)的應(yīng)用,基因工程合成IFN取代了從人血中提取IFN,這一制備工藝的跨越性進(jìn)步使IFN得以日益廣泛地應(yīng)用于臨床。
● 人干擾素
最初,研究者從病毒感染患者體內(nèi)分離出白細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng),至20世紀(jì)70年代,研究者先分離出人白細(xì)胞,在體外培養(yǎng)過(guò)程中加入IFN誘導(dǎo)劑,在一定周期后,從人白細(xì)胞培養(yǎng)液中提取IFN并純化,經(jīng)配液調(diào)劑得到IFN制劑。經(jīng)過(guò)這種制備技術(shù)得到的IFN稱為人血提取白細(xì)胞IFN,簡(jiǎn)稱人IFN。
人IFN為人白細(xì)胞所分泌,為多種干擾素亞型的混合物。限于當(dāng)時(shí)的制備技術(shù)問(wèn)題,制備周期長(zhǎng),人IFN純度低,所含的多種亞型生物活性極低,從而影響了人IFN的應(yīng)用。同時(shí),這種制備技術(shù)需要大量血液,潛在的多種血液制品污染因素難以避免,因此,人IFN始終未投入大規(guī)模生產(chǎn),從而嚴(yán)重限制了IFN的臨床研究和應(yīng)用。
● 基因工程干擾素
DNA重組技術(shù)使傳統(tǒng)生物技術(shù)完成了向現(xiàn)代生物技術(shù)的飛躍,IFN的制備技術(shù)也因之有了極大提高。
第一代基因工程IFN 第一代基因工程藥物的一級(jí)結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物相近。在基因工程IFN研究最初,人IFN的蛋白結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄基因的序列還未完全明確,因此即使有了DNA重組技術(shù),研究依然十分艱難。多個(gè)國(guó)家的研究者嘗試多種途徑克隆人IFN的cDNA,共同得到人IFNα-2a的基因序列。
上世紀(jì)80年代初,瑞士科學(xué)家和美國(guó)科學(xué)家?guī)缀跬瑫r(shí)成功研究出第一代基因工程IFNα。1981年初,Pestka等合成并純化了IFNα-2a,并得到FDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
第二代基因工程IFN 20世紀(jì)80年代中期,第二代基因工程IFNα-2b問(wèn)世,其分子結(jié)構(gòu)與人IFN完全一致,于1986年,FDA批準(zhǔn)IFNα-2b應(yīng)用于治療慢性乙型肝炎。此后,IFNα-1b、IFNβ、IFNγ等基因工程IFN相繼研究成功,根據(jù)其作用特點(diǎn)應(yīng)用于不同的臨床領(lǐng)域。
第一代和第二代基因工程IFN常被稱為普通干擾素,目前,仍然應(yīng)用于臨床治療慢性肝炎(乙型和丙型)等。但是,由于普通干擾素的半衰期短(約4個(gè)小時(shí)),血藥濃度不穩(wěn)定,在一定程度上,限制了其應(yīng)用。
聚乙二醇化IFN 聚乙二醇(PEG)化技術(shù)早在20世紀(jì)70年代由Frank等學(xué)者提出,即將PEG分子附于蛋白質(zhì),既盡可能地優(yōu)化了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),又保持了原藥物活性。許多學(xué)者依據(jù)這種技術(shù),開(kāi)始在延長(zhǎng)藥物半衰期和保持生物學(xué)活性兩方面尋找平衡點(diǎn),研究更為優(yōu)化的PEG IFN。
將IFN進(jìn)行PEG化的研究,經(jīng)歷了從線性PEG到支鏈PEG對(duì)IFN進(jìn)行修飾,先后研發(fā)了PEG IFNα-2b和PEG IFNα-2a,這兩種干擾素為目前所稱的長(zhǎng)效干擾素。
PEG IFNα-2b為小分子直鏈PEG IFN,半衰期約為40小時(shí),藥物全身分布,按體重給藥,經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療慢性丙型肝炎。PEG IFNα-2a為大分子支鏈PEG IFN,半衰期約為80小時(shí),藥物可濃聚于靶器官如肝臟,無(wú)需按體重給藥,被FDA批準(zhǔn)用于慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎的治療。
隨著對(duì)IFN作用機(jī)制研究的深入,其臨床應(yīng)用價(jià)值被逐漸肯定,但因IFN制備技術(shù)的限制,IFN不能被真正廣泛地應(yīng)用于臨床治療。直至20世紀(jì)80年代,由于DNA重組技術(shù)的應(yīng)用,基因工程合成IFN取代了從人血中提取IFN,這一制備工藝的跨越性進(jìn)步使IFN得以日益廣泛地應(yīng)用于臨床。
● 人干擾素
最初,研究者從病毒感染患者體內(nèi)分離出白細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng),至20世紀(jì)70年代,研究者先分離出人白細(xì)胞,在體外培養(yǎng)過(guò)程中加入IFN誘導(dǎo)劑,在一定周期后,從人白細(xì)胞培養(yǎng)液中提取IFN并純化,經(jīng)配液調(diào)劑得到IFN制劑。經(jīng)過(guò)這種制備技術(shù)得到的IFN稱為人血提取白細(xì)胞IFN,簡(jiǎn)稱人IFN。
人IFN為人白細(xì)胞所分泌,為多種干擾素亞型的混合物。限于當(dāng)時(shí)的制備技術(shù)問(wèn)題,制備周期長(zhǎng),人IFN純度低,所含的多種亞型生物活性極低,從而影響了人IFN的應(yīng)用。同時(shí),這種制備技術(shù)需要大量血液,潛在的多種血液制品污染因素難以避免,因此,人IFN始終未投入大規(guī)模生產(chǎn),從而嚴(yán)重限制了IFN的臨床研究和應(yīng)用。
● 基因工程干擾素
DNA重組技術(shù)使傳統(tǒng)生物技術(shù)完成了向現(xiàn)代生物技術(shù)的飛躍,IFN的制備技術(shù)也因之有了極大提高。
第一代基因工程IFN 第一代基因工程藥物的一級(jí)結(jié)構(gòu)與天然產(chǎn)物相近。在基因工程IFN研究最初,人IFN的蛋白結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄基因的序列還未完全明確,因此即使有了DNA重組技術(shù),研究依然十分艱難。多個(gè)國(guó)家的研究者嘗試多種途徑克隆人IFN的cDNA,共同得到人IFNα-2a的基因序列。
上世紀(jì)80年代初,瑞士科學(xué)家和美國(guó)科學(xué)家?guī)缀跬瑫r(shí)成功研究出第一代基因工程IFNα。1981年初,Pestka等合成并純化了IFNα-2a,并得到FDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
第二代基因工程IFN 20世紀(jì)80年代中期,第二代基因工程IFNα-2b問(wèn)世,其分子結(jié)構(gòu)與人IFN完全一致,于1986年,FDA批準(zhǔn)IFNα-2b應(yīng)用于治療慢性乙型肝炎。此后,IFNα-1b、IFNβ、IFNγ等基因工程IFN相繼研究成功,根據(jù)其作用特點(diǎn)應(yīng)用于不同的臨床領(lǐng)域。
第一代和第二代基因工程IFN常被稱為普通干擾素,目前,仍然應(yīng)用于臨床治療慢性肝炎(乙型和丙型)等。但是,由于普通干擾素的半衰期短(約4個(gè)小時(shí)),血藥濃度不穩(wěn)定,在一定程度上,限制了其應(yīng)用。
聚乙二醇化IFN 聚乙二醇(PEG)化技術(shù)早在20世紀(jì)70年代由Frank等學(xué)者提出,即將PEG分子附于蛋白質(zhì),既盡可能地優(yōu)化了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),又保持了原藥物活性。許多學(xué)者依據(jù)這種技術(shù),開(kāi)始在延長(zhǎng)藥物半衰期和保持生物學(xué)活性兩方面尋找平衡點(diǎn),研究更為優(yōu)化的PEG IFN。
將IFN進(jìn)行PEG化的研究,經(jīng)歷了從線性PEG到支鏈PEG對(duì)IFN進(jìn)行修飾,先后研發(fā)了PEG IFNα-2b和PEG IFNα-2a,這兩種干擾素為目前所稱的長(zhǎng)效干擾素。
PEG IFNα-2b為小分子直鏈PEG IFN,半衰期約為40小時(shí),藥物全身分布,按體重給藥,經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療慢性丙型肝炎。PEG IFNα-2a為大分子支鏈PEG IFN,半衰期約為80小時(shí),藥物可濃聚于靶器官如肝臟,無(wú)需按體重給藥,被FDA批準(zhǔn)用于慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎的治療。
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