作者：楊守平, … 文章來源：世界華人消化雜志

　　Long-term ineffective treatment of chronic hepatitis B with Lamivudine: an analysis of 106 cases

　　Shou-Ping Yang, De-Chang Hu, Xi-Qi Hu, Ke-Fei Zheng

　　Shou-Ping Yang, Ke-Fei Zheng, Department of Integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine for Liver Disease, the Third Municipal People’s Hospital, Yueqing 325604, Zhejiang Province, China

　　De-Chang Hu, Department of Gastroenterology, the Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University, Shanghai 200032, China

　　Xi-Qi Hu, Department of Pathology, the Affiliated Zhongshan Hospital of Fudan University, Shanghai 200032, China

　　Correspondence to: Shou-Ping Yang, Department of Integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine for Liver Disease, the Third Municipal People’s Hospital, Yueqing 325604, Zhejiang Province, China. weiyu@126.com

　　Received: 2005-12-12 Accepted: 2005-12-31

　　Abstract

　　AIM: To summarize the valuable experiences through analysis of long-term ineffective treatm-ent with Lamivudine (LAM) on chronic hepatitis B patients.

　　METHODS: One hundred and six patients, with or without early-stage cirrhosis, were followed up and the clinical data retrospectively analyzed. All the patients were observed in terms of clinical manifestations and received tests of liver function, hepatitis B virus markers and YMDD mutations. Of these patients, 17 also received CD cell examination, and 43 received liver biopsies.

　　RESULTS: The percentages of elevated alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) were 100% (106/106) and 92.5% (98/106), respectively. All the 106 patients were HBsAg-positive, and 104 were HBeAg-positive while 2 were HBeAb-positive. The level of HBV DNA was lower than or equal to 108 copies/L in 4 patients, and higher than or equal to 109 copies/L in 102 patients, of which 65 (61.3%) patients had YMDD mutations. Of the 43 patients received liver biopsy, mild histological changes were found in 18 cases, moderate in 15 cases and severe in 10 cases. Of the 43 patients, 23 were accompanied with early-stage liver cirrhosis, of which 22 were severe cases.

　　CONCLUSION: LAM can short-termly inhibit HBV replication, reduce aminotransferase level and improve clinical manifestations effectively in chronic hepatitis B patients. However, it was ineffective in long term. The risks of severe disease increase in patients accompanied by early-stage liver cirrhosis no matter whether LAM treatment is stopped.

　　Key Words: Chronic hepatitis B; Ineffective treatment; Lamivudine

　　Yang SP, Hu DC, Hu QX, Zheng KF. Long-term ineffec-tive treatment of chronic hepatitis B with Lamivudine: an analysis of 106 cases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2006;14(5):536-539

　　摘要

　　目的: 通過對長期拉米夫定治療無效的慢性乙型肝炎(CHB)病例分析,  尋找可汲取的臨床經驗和教訓.

　　方法:觀察和隨訪長期(12-60  mo)拉米夫定治療無效的CHB或伴有早期肝硬化患者共106例. 項目包括除臨床表現、肝功、乙型肝炎病毒學標志物及YMDD變異檢測外,  有17例進行了CD細胞檢測, 43例進行了肝活檢.

　　結果: 106例患者長期持續服用拉米夫定期間(86例)和停服拉米夫定后(20例)出現ALT、AST異常率分別為100%(106/106), 92.5%(98/106). HBsAg陽性106例, HBeAg陽性104例, HBeAb陽性2例. HBV DNA(PCR): ≤108 copies/L 4例, ≥109 copies/L 102例, 其中YMDD變異65例, 變異率61.3%. 肝組織病理變化: 肝活檢43例, 輕、中、重度分別為18, 15, 10例, 其中伴有早期肝硬化23例. 病情類型: 重度以上22例(20%), 余為輕、中度.

　　 結論:拉米夫定抑制HBV DNA作用顯著, 對CHB患者近期降酶、改善臨床癥狀較快, 然乏遠期持續效應. 伴有早期肝硬化CHB患者停藥與否均有病情加重的風險.

　　關鍵詞: 慢性乙型肝炎; 治療無效; 拉米夫定

　　0 引言

　　應用拉米夫定治療慢性乙型肝炎(CHB)停藥后常有復發[1-4], 但長期持續服用拉米夫定治療病情反復的報道甚少, 我們對106例長期拉米夫定治療無效的CHB或伴有早期肝硬化(代償性肝硬化,  CC)病例進行臨床分析.

　　1 材料和方法

　　106例患者來源于1999-10/2004-12復旦大學附屬中山醫院和浙江省樂清市第三人民醫院門診和住院患者, 男90例, 女16例. 年齡14-68歲, 平均35.2歲. 所有CHB患者的診斷標準、臨床病情程度和病理分級分期參照2000年全國傳染病與寄生蟲病會議制定的《病毒性肝炎防治方案》[5]. 納入標準: a以上. 觀察和檢測項目除臨床表現、血、尿常規, 肝功能, (1)正在服用À­米夫定或曾服用À­米夫定; (2)服藥時間在1 乙型肝炎病毒標志物及YMDD變異檢測外, 有17例進行了CD細胞檢測, 43例進行了肝活檢. 治療無效判斷標準: (1)肝功能異常[血清ALT/AST升高≥3×ULN(正常值上限)]; (2)HBsAg陽性, HBeAg陽性, HBV DNA陽性; (3)排出HAV、HCV、HEV及其他病毒感染, 合用其他藥物(如草藥)、飲酒、服用藥物依從性差等因素.

　　2 結果

　　2.1 治療無效病例的基本結果 106例患者的拉米夫定治療12 mo以上, 最長60 mo, 平均20.3 mo. 106例患者中長期持續服用À­米夫定治療86例, 服拉米夫定達到1 a以上的療程后停藥20例, 在停藥后2-11 mo出現病情反跳. 肝功能: ALT異常106例, 發生率為100%; AST異常98例, 發生率為92.5%. 乙型肝炎病毒學標志物: HBsAg陽性106例, HBeAg陽性104例, HBeAb陽性2例; ≤105 cops/mL 4例, ≥106 cops/mL 102例, 其中YMDD變異65例, 均為持續服用拉米夫定的患者, 變異率為61.3%. 肝細胞病理變化: 肝活檢43例, 輕、中、重度分別為18, 15, 10例, 其中伴有早期肝硬化(CC)23例. 病情類型: 重度以上22例(20%), 余為輕、中度.

　　2.2 停藥與病情變化(表1) 停藥者病重出現率明顯高于持續用藥者, 其中CHB伴有早期肝硬化者尤為明顯.

　　表1停藥與病情變化 

　　2.3 血清與肝組織中HBV標志表達(表2) 43例肝活檢病例的血清或肝內HBV復制標志多呈陽性, 其中在肝組織雙陽性中YMDD變異組占46.5%(20/43).

　　表243例血清與肝組織中HBV標志存在狀況 

　　2.4 CD4/CD8比值與病情(表3) 中重度以上CHB患者CD4/CD8比值多呈下降趨勢. 對42例(2/5)患者進行了隨訪, 其中2例3 a后轉肝癌, 2例行肝移植術; 另2例病情轉重后, 短期內肝功能衰竭死亡.

　　表317例患者CD4/CD8比值 

　　3 討論

　　我國藥品監督管理局于1998年底批準拉米夫定用于治療CHB以來[6], 因其藥抑制病毒迅速, 臨床癥狀恢復較好, mo內復常 多數患者的ALT可在2-3[7], 加之口服方便, 總體上不良反應發生率較低等優點, 而被大力推廣臨床應用. 然而隨著時間的推移, 臨床上遇到了一些治療上的問題. 應用拉米夫定治療CHB不論用藥時間長短與否, 停藥后常有復發, 這與CHB發病機制和拉米夫定作用機制有關. 從CHB發病機制來講, 一般認為HBV不會直接引起肝細胞損害, 是病毒和宿主之間的相互作用所決定的, 發病主要與宿主免疫應答有關[8], 最終清除病毒則要依賴宿主的特異免疫狀態. 而拉米夫定不能清除肝細胞內HBV的共價閉合環狀DNA(cccDNA), 只能抑制HBV復制. 停用拉米夫定后, 病毒以cccDNA為模板, 又開始HBV復制過程[9]. 臨床實踐也顯示, 數周或數月的拉米夫定治療無助于緩解病情, 停藥后很快復發, 因此趨向于延長拉米夫定的給藥時間, 使HBV的復制持續受到抑制, 并通過機體的免疫應答和衰老肝細胞凋亡, 使肝組織損害得以顯著改善. 雖然延長拉米夫定的給藥時間可使較多CHB患者獲益, 但長期服用又出現變異耐藥問題, 引起肝炎復發, 我們曾有過類似報道[10]. mo出現病情反跳, 而且有86例長期持續服用拉米夫定治療的患者也出現病情反跳, 本資料顯示: 106例患者中不僅在20例停藥后2-11 其中HBVYMDD變異65例, 均為持續服用拉米夫定的患者, 變異率為61.3%, 由此可見發生HBVYMDD變異是導致病情反跳的重要因素. 因此, a以上的療程后停藥或遵醫囑長期服藥仍有復發. 拉米夫定治療CHB缺乏遠期持續效應已成為臨床醫生的共識. 即使服用拉米夫定治療達到1

　　在臨床上抗病毒療效的判定常以HBeAg消失和抗-HBe出現作為病毒血清學完全應答指標[11]. 但是, HBeAg/抗-HBe血清轉換并不是判斷抗病毒療效的理想指標, 因為一方面, 他只能用于HBeAg陽性者, 不適于HBeAg陰性的CHB; 另一方面, HBeAg血清轉換后并不表明HBV復制能力都能降低, 病情也未必都能緩解, 有的可能發生逆轉, 恢復為HBeAg陽性CHB; 有的則發展為HBeAg陰性的CHB. 此種e系統的轉換或HBeAg消失現象, 猶似干擾素治療后HBeAg轉為陰性并不意味著HBV已被清除, 相反, 可能導致HBV前C區突變, HBV得以繼續存在[12]. 新近報道, HBV前C區變異株患者及野生株患者CD4, CD4/CD8均呈下降趨勢, 兩組間比較差異顯著(P<0.01), 試驗結果顯示, 隨著患者病情加重變異率有升高趨勢, 變異株組中CD8計數明顯增多, 提示變異可加重肝損害[13], 這與本研究發現中重度以上CHB患者CD4/CD8比值多呈下降趨勢的情況相符合. 2003年我們報道了拉米夫定治療CHB過程中, 血清HBVDNA的陰轉不等于肝組織內HBVDNA的消失. 服藥期間出現轉氨酶“反跳”, 肝組織內仍有不同程度的炎癥活動[14]. 本研究中也有43例患者進行了肝活檢, 其血清或肝組織內HBV復制標志多呈陽性. 血清HBeAg陽性占95.3%(41/43), HBVDNA陽性占93.0%(40/43), HBVDNA高水平(≥106)表達者為51.2%(22/43); 肝組織中HBsAg及HBcAg陽性為97.7%(42/43), 雙陽性者占67.4%(29/43), 而且以YMDD變異組為主(20/43), 這表明在服用À­米夫定治療病情反復患者的血清或肝組織內均有HBV復制. 越來越多的研究證實[15-17], 許多患者血清生化學、血清免疫學指標不能完全反映肝臟病變的真實面貌, 有時往往差距甚遠, 單用血清學的標準判斷抗病毒療效似存在諸多弊端. 因此, 理想的判斷療效標準應該是綜合的, 包括生化指標、病毒學和組織學的持續應答, 最終HBsAg消失.

　　在抗病毒治療前大多數患者都¾­歷了肝炎的長期、反復發作, 不僅肝臟的代償機能較差, 而且還提示機體對HBV已有一定的免疫清除功能. 服用À­米夫定后HBV復制得到抑制, 肝炎病情緩解; 當À­米夫定停用后, HBV得以大量復制, 機體強烈的免疫清除必然導致短期內的廣泛肝組織損傷, 從而表現為肝炎復發, 甚至于發展為重型肝炎或肝衰竭. 本文23例患者在治療前已伴有早期肝硬化, 其中停藥6例患者病情嚴重, 重度或重癥發生率為100%, 2例短期內因肝功能衰竭死亡; 未停藥17例中病情嚴重者有10例, 其發生率也有58.8%; 在停藥的患者中病重發生率明顯高于持續用藥者, 其中CHB伴有早期肝硬化者尤為明顯, 最終治療無效. 由此可以看出, 伴有早期肝硬化CHB患者停藥與否均有引起病情加重的風險.

　　長期服用拉米夫定治療的正面和負面影響, 應當從潛在的臨床益處、發生YMDD變異和其他可能危險和停藥后應答的持久性等方面全面權衡. 否則, 長期治療延緩疾病進展的益處將被抵消, 尤其是已有肝纖維化或伴有肝硬化患者中更易發生負面影響. 因此, 醫生一定要要嚴格掌握適應癥, 避免盲目使用À­米夫定. 要充分認識患者順應性和醫患溝通的重要性, 在采用拉米夫定治療前, 必須給患者介紹: (1)疾病的自然史, 特別是發生肝臟相關并發癥的可能性; (2)拉米夫定抗病毒治療的效果; (3)治療所需的花費; (4)有可能出現的不良反應; (5)乙型肝炎病毒的耐藥變異; (6)忌灑、避免勞累和感冒等, 力求使患者能充分合作, 遵守醫囑. 在用藥期間, 必須定期隨訪, 密切監測. 對于療程已達到1 a以上的CHB患者, 也不要單純從ALT復常, HBVDNA陰性, HBeAg/抗-HBe血清轉換這幾方面決定停藥, 要從多方面對患者的肝臟的代償機能和儲備功能進行判斷, 看其是否經受起因停藥后病情復發而導致的第二次打擊, 盡量避免醫療風險. 總之, 停藥須慎之又慎. 對復發后病情較重者, 宜及時收住院積極治療, 以防不測.

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