黃褐斑診治新思路

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黃褐斑是一種主要發生于面部兩頰和前額部位的黃褐色色素沉著斑，是東方女性最常見的一種損容性皮膚病。雖然目前治療手段較多，但臨床上許多患者仍存在療效不令人滿意。為了提高黃褐斑的治療效果，有必要重新認識該病的誘發因素。色素形成的機制，臨床特征及如何進行優化治療。

1 誘發因素

黃褐斑病因及發病機制尚不完全清楚。目前研究表明與妊娠、日曬、某些藥物、化妝品、內分泌紊亂、某些慢性疾病、微量元素、失眠和遺傳等有關。黃褐斑主要發生于女性，男女發病比例約為1：9。從青春期到絕經期婦女均可發生黃褐斑，妊娠引起的黃褐斑又稱為妊娠斑.多分娩后來月經時逐漸消失。研究顯示妊娠期促黑素細胞激素(MSH)分泌增多.后者可導致黑素細胞功能活躍。口服避孕藥的婦女，其發生率可達20%或更多，多發生在用藥(1~20)個月后，已證明雌激素能刺激黑素細胞分泌黑素顆粒，孕激素可促使黑素體的轉運和擴散，妊娠斑是這兩種激素的聯合作用所致。

此病多在夏季日曬后誘發或加重。提示紫外線是一重要促發因素，紫外線能激活酪氨酸酶活性，刺激黑素細胞分裂，使照射部位黑素細胞增殖�；瘖y品使用不當也可誘發黃褐斑，可能與某些成分如氧化亞油酸、重金屬、枸櫞酸、防腐劑等有關。

部分慢性疾病如內臟腫瘤、肝病、慢性酒精中毒、自身免疫性甲狀腺疾病等患者中也常發生，認為此病與卵巢、垂體、甲狀腺等內分泌因素有關。

我們在2011年5.25護膚日期間進行了中國人黃褐斑發病原因調查，通過有效的981份調查表。發現其發病與以下因素有關：紫外線(占85.2%)、皮膚類型(干性皮膚占49.9%)、遺傳(30.4%)、化妝品使用不當(占29.4%)、外用糖皮質激素(占14.9%)、睡眠(占12.2%)、口服避孕藥(占7.3%)、系統疾病(甲狀腺疾病2.5% 、婦科疾病11.8% 、肝臟疾病2.4%)。

2 發病機制

以往黃褐斑發病機制研究主要側重在色素代謝途徑，往往忽略了血管及血液循環障礙，皮膚炎癥反應、皮膚屏障受損等因素在黃褐斑發病中所起作用：隨著對黃褐斑發病機制的深入研究，越來越多的研究結果提示色素代謝障礙、血管因素包括血紅蛋白的數量及血液動力學的變化、炎癥因素、皮膚的屏障功能受損等因素均在黃褐斑的發病過程中發揮著重要的作用。

2.1 色素代謝障礙 黑素是調節皮膚顏色最重要的決定因素，分褐/黑色的優黑素和紅/黃色的褐黑素。黑素新陳代謝的過程主要為：成熟的黑素小體合成黑素，黑素小體向樹突遠端轉移、傳遞至鄰近的角質形成細胞，然后在角質形成細胞內進行分布及降解。這一過程中，黑素顆粒合成增多.而從黑素小體向周圍角質形成細胞擴布的黑素顆粒增多以及角質形成細胞的新陳代謝下降等都有可能導致皮膚角質形成細胞中的黑素顆粒增多。目前，對黃褐斑病理改變的研究主要集中在表皮層黑素細胞的數量、活力，以及黑素顆粒的分布上。Nestor等研究發現黃褐斑皮損區黑素細胞的數量及活力(黑素化及黑素小體的數量均增加)，表皮角質形成細胞中黑素小體含量增加。Kang WH也報道黃褐斑皮損區大量黑素小體廣泛分布于表皮角質形成細胞中，皮損區黑素細胞胞漿中高爾基體、線粒體、粗面內質網及溶酶體數量也增加，提示黃褐斑發生與紫外線誘導的黑素細胞增多及黑素合成中的酶活性增強有關。而PearlE等研究卻發現黃褐斑皮損區黑素細胞與正常皮膚相比數量沒有變化，而是由于“超能”黑素細胞產生過量的黑素顆粒沉積于表皮及真皮而導致色素增加。黑色素細胞是通過酪氨酸-多巴-多巴醌-多巴色素-二羥基吲哚-酮式吲哚-黑素等一系列反應在體內合成并分泌黑色素。在這個過程中，多巴醌可以經另外的途徑即經谷胱甘肽或半胱氨酸催化而生成褐黑素即第二類黃紅色的黑素。婦女的內分泌紊亂，過度紫外線的照射，某些慢性疾病，使用劣質化妝品，服用激素藥物、不健康的生活方式以及、精神壓抑等都易使體內黑色素新陳代謝發生障礙，從而導致色素沉著。

2.2 血管與血液流變學異常 越來越多的研究發現血管及血液流變學異常可能是黃褐斑的重要發病原因之一。近期的一項研究表明黃褐斑皮損區真皮層血管密度及管腔直徑較正常皮膚明顯增加。而且以血管密度增加為主。最新的研究也發現食蟹猴大腦血管內皮細胞也可以合成黑色素，進一步提示血管因素可能參與了黃褐斑的發病。陳燕明等人對部分黃褐斑患者的血沉、紅細胞壓積、血漿粘度、紅細胞電泳、全血粘度以及纖維蛋白質等的含量進行一一檢測。并設定對照組對比。結果顯示血漿粘度、纖維蛋白質、紅細胞壓積及全血粘度均有顯著的差異，因此認為血液血流動力學的改變與黃褐斑有密切的關系。在大量的臨床病例中，也觀察到相當一部分黃褐斑的患者同時伴有局部毛細血管的擴張，而在治療毛細血管擴張的同時，附近的色素也有所減淡。用長脈沖激光或者強脈沖光配合治療黃褐斑的機理在于選擇性光熱作用原理，而其中一方面的作用在于減少血管內皮生長因子(VEGF)過度表達并抑制血管內皮細胞活性。最近，韓國學者報道了通過運用Nd：YAG激光大光斑、低能量的方法治療黃褐斑取得良好效果；還有其他學者報道了對于伴有毛細血管擴張的黃褐斑患者采用Q開關755nm、695nm或者1064nm的Nd：YAG激光結合PDL治療，也取得了較好效果。同樣，Lee在黃褐斑患者皮下進行真皮內0.05ml(4mg/m1)止血環酸微注射，結果顯示療效顯著持久并且副作用輕微。再次說明血管因素在黃褐斑發病中的重要作用。

2.3 皮膚炎癥反應 炎癥導致色素沉著增加主要是由于炎癥使基底細胞層破壞導致色素失禁幣和/或巨噬細胞吞噬基底層KC和MC。使黑素在真皮淺層停留時間延長所致。化妝品使用不當或過量紫外線照射皮膚時，角質形成細胞會分泌一系列炎性細胞因子，如前列腺素2、干細胞因子(SCF)及NO等，使皮膚發生炎癥反應，從而促進色素沉著。有報道對黃褐斑患者血液中SOD和LPO含量進行測定，發現SOD明顯降低而LPO明顯增多，由此可以推知SOD/LPO比值下降：另有研究試驗測得黃褐斑患者血中亞油酸、花生四烯酸的含量低于正常人，其不飽和脂肪酸的含量也明顯較正常人低，提示黃褐斑患者體內氧化與還原之間平衡失調，具有保護作用的抗氧化酶的功能減弱，而脂質的過氧化反應卻增強；因為黑素的合成是一系列酪氨酸經氧化反應的結果，所以可以推測黃褐斑患者黑素合成增多可能與氧化反應增強以及SOD酶活性降低有關，進而黑色素合成增多。

2.4 皮膚屏障功能受損 角質層水分減少，角質形成細胞功能與結構障礙，不能將黑色素及時均勻的運輸到表皮；皮脂腺分泌減少，使皮脂膜變薄，皮膚的耐曬性減弱。日光刺激酪氨酸酶以及黑素相關的蛋白激酶活性增加；角質層相對較薄對UV吸收力下降，同樣也使皮膚耐曬性減弱；干燥的皮膚對外界刺激敏感而產生輕微的炎癥反應致炎癥后色素沉著。

3 臨床表現

臨床上按照皮損分布部位將黃褐斑分為三型：①面中部型：皮損分布于額、頰、上唇及鼻部；②頰型：皮損主要位于雙頰部及鼻部；③下頜型：皮損主要位于下頜，偶累及頸部“V”區。國外學者根據伍氏燈觀察到的顏色改變及黑素小體的分布不同將該疾病分為四型：①表皮型：病理學改變主要表現為色素沉著在表皮基底層、棘層、顆粒層甚至角質層，黑素細胞的樹枝狀突起向上延伸到基底層以上。伍氏燈觀察皮損區與非皮損區顏色對比度增加；②真皮型：病理學改變體現為真皮層血管周圍可見噬黑素的巨噬細胞，伍氏燈觀察皮損區與非皮損區顏色對比度無改變；③混合型：伍氏燈觀察部分皮損顏色對比度增加。而部分皮損沒有改變；④無改變型：可見光下可觀察到明顯皮損，而伍氏燈下沒有色素增加的現象，組織學表現為真皮層色素沉著。我們聯合運用伍氏燈、毛細血管鏡及破片壓診法也將黃褐斑分為四個臨床類型：①色素型：伍氏燈下皮損區與非皮損區顏色對比度增加，毛細血管鏡觀察未見毛細血管，破片壓診皮損不褪色：②血管型：伍氏燈下顏色對比度無改變，毛細血管鏡下可見大量血管，破片壓診皮損完全褪色；③色素優勢型：伍氏燈下大部分皮損顏色對比度增加，毛細血管鏡下可見少量血管。破片壓診小部分皮損褪色；④血管優勢型：伍氏燈下小部分皮損顏色對比度增加.毛細血管鏡下可見血管，破片壓診大部分褪色。

4 治療

針對黃褐斑的誘發因素及發病機制，我們提倡黃褐斑治療原則應為在穩定黑素細胞、抗炎、保濕、防曬的基礎上，根據臨床分型祛色素和/或改善皮膚微循環。治療手段主要包括：①藥物治療：西醫治療主要有維生素C、E；止血環酸、谷胱甘肽等：局部用藥包括氫醌、復方氫醌、熊果苷等脫色劑。中醫中藥治療也有效。②美容治療：包括果酸化學剝脫、左旋維生素C導入、激光治療等。③醫學護膚品：使用具有保濕、抗炎、抗敏功效的醫學護膚品，同時全程使用防曬劑，SPF＞30，PA+++，每3小時重復涂擦1次。值得注意的是，如有化妝品使用不當或者曾實施換膚術的患者，應首先進行抗炎治療：可靜滴復方甘草酸苷，80mg/次；以及Vit C 3g靜滴，每周2次。

根據黃褐斑的臨床分型，選擇上述手段進行優化治療：

4.1 M型以祛色素為主 ①系統用藥：可使用較大劑量的維生素C靜滴，3.0g/次，每周2次；可聯合谷胱甘肽，1.2g/次靜脈注射，每周2次；②局部治療：外用氫醌、維甲酸、壬二酸及煙酰胺等達到減少黑素合成的目的；③使用舒敏保濕的醫學護膚品以修復皮膚屏障功能并加強保濕；④可采用果酸治療，約28天1次，4次為一療程。

4.2 V型以改善微循環為主 ①系統用藥：同時口服燈盞細辛25mg/次，3次/d；②局部外用肝素鈉乳膏以改善微循環；③使用舒敏保濕的醫學護膚品以修復皮膚屏障功能并加強保濕。

M＞V型及V＞M型均須兼顧抑制色素生成及改善微循環。

(何黎，黃褐斑診治新思路[J]皮膚病與性病2012年2 月第34卷第1期：13-14)

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