抗抑郁藥物的臨床應用         

季建林  作者單位：200032 上海，復旦大學附屬中山醫院心理醫學科

 

在綜合醫院目前絕大多數抑郁癥病人主張首選新型抗抑郁藥，即以5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）為代表的常用抗抑郁藥，其理由是副反應小、療效肯定和服用方便，其代表藥物為帕羅西汀和氟西汀等，每日晨服1次，20mg～40mg/日。如果4～6周后療效不明顯或僅部分有效可以考慮換藥或與其他藥物合用。具體來說，對新型抗抑郁藥的研發主要希望在下述4方面有所創新[1]：

1．療效方面：療效更好（完全緩解抑郁癥狀）、作用譜（或適應證）更廣，包括能迅速緩解自殺企圖、對焦慮癥狀和焦慮譜系障礙有效、對難治性抑郁癥和伴精神病性癥狀的抑郁癥有效，以及能改善睡眠障礙。另外，能快速起效。

2．不良反應方面：沒有或較少出現抗膽堿能副作用、較少引起心臟毒性、性功能障礙、癲癇發作、過量中毒、以及5-羥色胺綜合征或停藥綜合征；較少或幾乎不誘發躁狂或快速循環發作等不良反應；另外，能提高病人治療的依從性。

3．藥物相互作用方面：較少有藥物相互作用影響，避免藥物聯合使用時產生藥理作用和不良反應的抵消或疊加。

4．適用于特殊人群，如兒童、老年、患軀體疾病病人等。

 

一、抗抑郁藥物的治療原則[2]

1．  斷要確切。

2．  全面考慮病人癥狀特點、年齡、軀體狀況、藥物的耐受性、有無合并癥，因人因藥而異地個體化合理用藥。

3．  劑量逐步遞增，盡可能采用最小有效量，使不良反應減至最少，以提高服藥依從性。

4．  小劑量療效不佳時，根據不良反應和耐受情況，增至足量（有效藥物上限）和足夠長的療程（＞4～6周）。

5．  如仍無效，可考慮換藥（同類另一種或作用機制不同的另一類藥）。

    6．盡可能單一用藥，足量、足療程治療和換藥無效時方可考慮二種抗抑郁藥聯合使用。

   7．治療前向患者及家人闡明藥物性質、作用和可能發生的不良反應及對策。

   8．治療期間密切觀察病情變化和不良反應并及時處理。

 9．在藥物治療基礎上輔以心理治療，可望取得更佳效果。

10．積極治療與抑郁癥共病的其它軀體疾病、焦慮障礙和精神活性物質依賴等。

 

二、抗抑郁藥物的治療策略

許多研究已證實：半數抑郁癥病人在抑郁發作的6個月里可以緩解，3/4的病人在2年里可以達臨床痊愈，90%的抑郁癥病人會對至少一種抗抑郁藥或合并治療干預有效；另外，抗抑郁藥的鞏固和維持治療能有效降低抑郁癥的復燃率和復發率。不過，只有70-80%的病人在有效抗抑郁治療后18個月仍保持功能良好，長期隨訪研究發現約20%的抑郁癥病人對治療反應不好、后果欠佳，屬“難治性”；約半數病人治療后并未達“緩解”，仍有部分抑郁癥狀的殘留。因此，目前倡導全程治療，即急性治療和維持治療。單次發作的嚴重抑郁癥病人中約50%～85%會有第2次發作，因此常需維持治療以防止復發[3]。

這里就引出了與抑郁癥治療和預后密切相關的幾個概念，可以簡單地用5個英文縮寫字母“R”來表示，其中反映抑郁癥病人經過抗抑郁治療療效變化的有3個“R”，即有效（response，R）、緩解（remission，R）和臨床痊愈（recovery，R）；反映病人預后不好的有2個“R”，即復燃（relapse，R）和復發（recurrence，R）。所謂有效是指抑郁癥狀減輕，漢密頓抑郁量表（HAMD）評分減分率至少達50%；緩解是指在有效基礎上抑郁癥狀完全消失，HAMD評分少于8分，并且社會功能恢復良好；臨床痊愈是指病人完全恢復正�；蚓徑庵辽�6-12月。復燃是指病人抑郁癥狀未達緩解或未達臨床痊愈便出現反復或癥狀加重（即“死灰復燃”）；復發是指病人在臨床痊愈后數月里抑郁癥狀再次出現（又一次發作）[4]。目前有學者提出，能預測抑郁癥復燃和復發的主要危險因素為：1）既往有多次發作，2）前次發作未完全緩解，3）嚴重發作，4）慢性病程，5）雙相或有精神病性癥狀[3]。

 

三、常用抗抑郁藥[5-7]

1．SSRIs

SSRIs是上世紀最后10余年第一個上市的新一代抗抑郁藥物，這是一組抗抑郁藥物，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普蘭。其優點為：對各種抑郁發作有效；不良反應輕；對α腎上腺素受體沒有影響，避免了體位性低血壓；對心臟沒有毒性作用，藥物過量時安全；病人對一種SSRIs無效時，可以對另一種SSRIs仍然有效。

臨床上，絕大多數抑郁癥病人同時伴有焦慮癥狀，并常常將焦慮癥狀看作為抑郁癥的一個部分。研究表明，SSRIs（尤其是帕羅西�。┰谥委熞钟舭Y的同時，對焦慮癥狀也有明顯的治療作用。如帕羅西汀已經通過美國藥物和食品局（FDA）批準，擴大治療指征用于廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、強迫癥、社交焦慮癥、創傷后應激障礙等焦慮性疾病的治療。

2．5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）

SNRI包括文拉法辛（venlafaxine）和度樂西�。╠uloxetine）。目前國內有文拉法辛及其緩釋制劑（怡諾思）。雙盲對照研究顯示文拉法辛對各種抑郁癥，包括單相抑郁、伴有焦慮的抑郁、雙相抑郁、難治性抑郁癥都有很好的療效，而且起效比SSRIs快。常用劑量為75mg~225mg/d；常見不良反應有惡心、嘔吐、口干、出汗、食欲減退、便秘、失眠、頭昏、頭痛、視力模糊等；個別病人有血壓升高。

3．去甲腎上腺素能和特異性五羥色胺能抗抑郁藥物（NaSSA）

代表藥物為米氮平（mirtazapine），口服吸收迅速，2小時達到峰濃度，不受食物影響。半衰期20-40小時，服藥3-5天后血藥濃度達到穩態。對P450酶CYP2D6、1A2和3A沒有抑制作用，與其它藥物合用時發生藥物相互作用少。開放和雙盲隨機對照研究表明，米氮平對不同類型的抑郁癥療效肯定，總體療效與其他抗抑郁藥相似，但起效比SSRsI快，改善睡眠作用顯著，并能有效預防抑郁發作。常用劑量15mg~30mg/d，最高可達60mg/d。常見不良反應有口干、頭暈、鎮靜、食欲增加、體重增加等，一般多在治療第1周出現，隨著治療繼續，不良反應可逐漸消失。

4．5-羥色胺2受體拮抗和再攝取抑制劑(SARIs)

代表藥物為曲唑酮（trazodone），能同時對5-羥色胺神經元有拮抗和激活作用，抗抑郁作用主要與該藥下調5-HT2受體數有關。該藥對去甲腎上腺素和多巴胺幾乎沒有作用，抗膽堿能和組織胺作用也很微弱。藥物吸收迅速，但食物可以降低藥物吸收的速度。半衰期13小時，老年人延長。對各類抑郁癥的療效肯定，尤其對抑郁癥伴焦慮和失眠的病人。常用劑量100-300mg/d，最高400mg/d。常見不良反應有嗜睡、頭暈、體位性低血壓。必須注意的是，與地高辛、苯妥因等藥合用，可使這些藥物的血濃度升高；另外，該藥會加強酒精、巴比妥類藥和中樞神經抑制藥的作用。

5．5-羥色胺再吸收促進劑

代表藥物為噻奈普汀(tianeptine)，商品名達體朗。適用于輕、中度抑郁癥。薈萃分析表明，噻奈普汀與SSRIs總體療效沒有顯著差異。常用治療劑量25mg~50mg/d。不良反應有口干、厭食、惡心、便秘、失眠、頭暈、震顫、心動過速等。另外，噻奈普汀有抗焦慮作用，但沒有鎮靜作用。

6．三環或四環類

過去臨床上常用的有阿米替林、丙米嗪、多塞平、氯米帕明（氯丙米嗪）和馬普替林等，治療劑量一般為25mg~150mg/d。可有效治療不同嚴重程度的抑郁癥，其中丙咪嗪適用于改善抑郁癥病人的精神運動性遲滯，氯米帕明可改善病人的強迫癥狀。但這類藥物因其作用于多受體，因此副反應較嚴重和多見，如過度鎮靜，記憶力減退，體位性低血壓，心臟傳導阻滯，口干，視物不清，便秘，排尿困難等。目前國外學者提出，不主張推薦首選該類藥物。

7．其他

如圣約翰草(路優泰)和黛力新等，對輕、中度抑郁癥有效。圣約翰草治療劑量為900mg/d，黛力新為1~2片/d。

 

四、治療的階段

    1．急性期治療

抑郁癥發作階段的治療稱急性期治療，旨在緩解抑郁癥狀。建議遵循的原則為：①選用常用抗抑郁藥（如SSRIs等）；②安全性高、耐受性好；③熟悉所用抗抑郁藥的藥理特性及范圍；④不良反應輕，而且服用方便；⑤價格合理；⑥當伴發精神病性癥狀時，可與抗精神病藥聯用或同時合并使用電休克治療；⑦有嚴重自殺傾向的患者用危險性較小的藥物以防病人過量服藥[8]。

鑒于許多抑郁癥病人往往伴有一定程度的焦慮、睡眠障礙，因此臨床上常同時合用一些苯二氮卓類藥物（如氯硝西泮、阿普唑侖等），以緩解病人的焦慮情緒和失眠。必須指出的是，與苯二氮卓類藥物合用并非是SSRIs抗焦慮或對失眠無效，而是藥物起效時間較慢，約3～4周后方才能有效治療抑郁與焦慮。因此，苯二氮卓類藥物只是治療初期和短期使用，一旦SSRIs開始起效，便可逐步減量苯二氮卓類藥物，以避免藥物依賴的產生。

    2．維持或預防復發治療[2]

原發性抑郁癥有易復發的特點，需要維持及預防復發的治療，但繼發性抑郁癥不需要維持治療。在選擇維持或預防用藥時，應考慮以下情況：①抑郁發作的嚴重程度；②既往抑郁發作的頻度；③自殺的危險性；④出現明顯不良反應的危險性。雖然抗抑郁藥的維持用藥在一定程度上能預防抑郁癥的復發，但不能防止轉向躁狂發作，甚至可能促發躁狂的發作。正因如此，為避免轉躁可合用拉莫三嗪等心境穩定劑（也包括碳酸鋰、丙戊酸鈉、卡馬西平）作為預防復發的藥物。

首次急性原發性抑郁發作后，鞏固用藥4～6個月，以后逐漸減量。若癥狀再度出現，應再延長治療3～6個月。對于有2次抑郁發作的患者來說，維持治療一般為3～5年。老年抑郁癥患者則需終生用藥。而對于3次發作以上的患者，一般主張終生用藥。

目前認為，抑郁發作控制后的4～6個月是易復發的階段，特別對于中止治療的患者。隨機雙盲對照研究證實，SSRIs等抗抑郁藥能預防抑郁癥的復發。例如，氟西汀與安慰劑對照治療抑郁癥52周，結果用氟西汀的復發率為26%，而安慰劑為57%；在另一項研究中，用帕羅西汀維持治療的復發率為16%，而安慰劑為43%。

 

 

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