黃斑色素的研究近況

 

    摘  要：高等動(dòng)物的黃斑是存在于視網(wǎng)膜后極部的一個(gè)色素性區(qū)域。黃斑色素主要包括葉黃素和玉米黃質(zhì)，分布在整個(gè)視網(wǎng)膜上，以黃斑中心凹密度最高．對(duì)保護(hù)黃斑區(qū)，減少光損傷，避免老年性黃斑疾病有重要作用、是一個(gè)有希望的研究方向。本文就黃斑色素的組成結(jié)構(gòu)、分布、來(lái)源以及功能特點(diǎn)作一綜述。

 

     黃斑是位于高等動(dòng)物視網(wǎng)膜后極部的一個(gè)色素性區(qū)域，由于在尸體解剖中呈現(xiàn)為黃色而得名。Wald(1945年)首先確定了人類黃斑中的黃色色素是綠葉植物類胡蘿卜醇家族中的一種類胡蘿卜素^[1]。之后的40年，對(duì)黃斑色素的研究基本處于停滯狀態(tài)。直到1985年，Bone發(fā)現(xiàn)黃斑色素是葉黃素(Lutein)和玉米黃質(zhì)(Zeaxanthin)的混合物^[2]。其后，Handleman又報(bào)道．葉黃素和玉米黃質(zhì)不僅位于黃斑區(qū)，而且存在于整個(gè)視網(wǎng)膜^[3]。由于黃斑色素獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和功能，近20年來(lái)，黃斑色素重新引起科學(xué)家的注意。1998年，張承芬教授指出，黃斑色素(mscular Pigment，MP)可作為老年黃斑變性的一個(gè)指標(biāo)，亦可作為全眼健康的生物指標(biāo)。是一個(gè)有希望的研究方向^[21]。

    一、黃斑色素的組成與分布

    人類黃斑色素由兩種類胡蘿卜素——葉黃素(L)和玉米黃質(zhì)(Z)的混合物組成^[2,4]。葉黃素僅有一種立體異構(gòu)體L(3R，3’R，6’R)、而玉米黃素有三種立體異構(gòu)體，Z(3R，3’R)，MZ(3R，3’S)，SZ(3S,3’S)^[2,8]。

     葉黃素和玉米黃質(zhì)選擇性沉積在視網(wǎng)膜上，以黃斑中心凹周圍密度最高，而視網(wǎng)膜周邊部銳減^[5,37]。葉黃素和玉米黃質(zhì)的分布可隨著性別^[6]和年齡^[5]變化。Hammond等^[6]應(yīng)用視覺(jué)電生理方法，分析了不同性別的黃斑色素密度，發(fā)現(xiàn)在飲食攝入量及血漿類胡蘿卜素濃度相同的條件下，男性的黃斑色素密度比女性高38%。Bone^[5]應(yīng)用高效液相色譜法(HPLC)，測(cè)定5例0～7個(gè)月嬰兒供體的視網(wǎng)膜標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)整個(gè)視網(wǎng)膜的葉黃素與玉米黃質(zhì)比(L:Z)為3.3±1.8，左旋玉米黃素與玉米黃質(zhì)比(MZ:Z)為0.29±0.28，皆與正常成年人的L:Z(1.86±0.63)和服：Z(0.50±0.13)有顯著性差異。

     黃斑色素的濃度個(gè)體差異明顯^[33]。兩歲以后，正常成年人的黃斑色素的濃度和組成(L:Z)不再隨年齡發(fā)生變化^[4,6,35]。在黃斑區(qū)中央，葉黃素是玉米黃質(zhì)(L:Z)的1/2^[2]。在距黃斑中心凹超過(guò)6mm的視網(wǎng)膜，葉黃素與玉米黃質(zhì)(L:Z)濃度比在2:1至3:1之間^[3,4]，距離黃斑中心凹的離心率增加，其濃度比持續(xù)改變。周邊部視網(wǎng)膜則以葉黃素為主要成分。Bone認(rèn)為從黃斑中心凹到視網(wǎng)膜周邊部，葉黃素與玉米黃質(zhì)(L:Z)濃度比增加與桿錐細(xì)胞比的變化吻合^[3]，表明葉黃素和玉米黃質(zhì)可能分別反映桿、錐細(xì)胞。Elsner等^[7]報(bào)道健康成年人中心凹感光色素或黃斑色素分布有輕微差異，在老年人差異較大，提示年齡引起了中心凹構(gòu)建的改變。中心凹重建可能是老齡化過(guò)程的一部分。

    二、黃斑色素的來(lái)源

    高級(jí)動(dòng)物不能在體內(nèi)合成類胡蘿卜素，因此視網(wǎng)膜黃斑色素主要來(lái)源于飲食攝入^[34]。葉黃素(L)和玉米黃質(zhì)(Z)是在高等植物里發(fā)現(xiàn)的兩種主要的胡蘿卜醇，其中葉黃素占普遍優(yōu)勢(shì)，存在于所有綠色植物和部分黃色水果蔬菜，是人類飲食中類胡蘿卜素的主要來(lái)源，而玉米黃質(zhì)的飲食來(lái)源僅限于玉米、桃子、南瓜和柑橘類水果^[9]。

    Maoka等分析玉米、南瓜和雞蛋黃內(nèi)的玉米黃質(zhì)，發(fā)現(xiàn)自然界中的玉米黃質(zhì)只有一種構(gòu)型Z(3R，3’R)^[5]，視網(wǎng)膜上的葉黃素L(3R，3’R，6’R)與自然界存在的構(gòu)型一致。所以，人類從飲食中攝取的類胡蘿卜素只有葉黃素(L)和玉米黃質(zhì)(Z)兩種，而視網(wǎng)膜上存在L、Z、MZ、SZ四種類胡蘿卜素，目前普遍認(rèn)為MZ和SZ分別由L和Z轉(zhuǎn)化而來(lái)^[5,8]。由于人體血液中不能測(cè)到MZ和SZ，那么L和Z極可能在視網(wǎng)膜內(nèi)轉(zhuǎn)化為MZ和SZ。

    L與MZ的分子構(gòu)型很相似，L只要移動(dòng)一個(gè)雙鍵的位置，就形成MZ，提示L是MZ的前體。Bone^[5]分析了L和Z的立體異構(gòu)體在視網(wǎng)膜上的分布，發(fā)現(xiàn)(L+MZ):Z不隨離心率而改變，并且與血漿中的L:Z一致，而視網(wǎng)膜上L:2由中央向周邊部逐漸上升，MZ:Z逐漸下降：這些結(jié)果證明MZ是由L轉(zhuǎn)化而來(lái)，并且轉(zhuǎn)化率隨著從視網(wǎng)膜后極部中央到周邊部離心率的增加而逐漸降低。

    Bone同時(shí)推論，L可能是通過(guò)錐細(xì)胞軸突的一種異構(gòu)酶完成轉(zhuǎn)化。他排除了光化學(xué)作用的可能，因?yàn)椋菏紫仍诩?xì)胞實(shí)驗(yàn)中，L沒(méi)有發(fā)生這種轉(zhuǎn)化過(guò)程；其次，光化學(xué)作用轉(zhuǎn)化是不會(huì)隨視網(wǎng)膜離心率改變的；再者，光化學(xué)作用應(yīng)該產(chǎn)生構(gòu)型為[3R，3’S，6’R]L的產(chǎn)物，但是視網(wǎng)膜上未發(fā)現(xiàn)此異構(gòu)體。

    另一種血液中檢測(cè)不到的類胡蘿卜素是SZ，它在視網(wǎng)膜上含量甚微。主要由Z型異構(gòu)體(3R，3’R)的兩個(gè)羥基生物氧化，進(jìn)行非立體特異性降解，以致丟失共軛鍵而形成。

三、黃斑色素的功能

    黃斑色素有以下功能^[10]：1)可以增加碳?xì)滏I排列的有序性．有效修正細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)；2)降低氧代謝產(chǎn)物的分布濃度，控制化學(xué)反應(yīng)率．保護(hù)脂肪酸免受氧損傷；3)機(jī)械性穩(wěn)定模型的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，減緩水通過(guò)膜的速度。此外，近年來(lái)得到普遍重視和廣泛研究的是它保護(hù)黃斑區(qū)和視網(wǎng)膜防止光損傷的功能^{[6，10，12]}。有三方面的證據(jù)證明黃斑色素可以保護(hù)視網(wǎng)膜免受光損傷，從而避免黃斑疾病。

    (一)流行病學(xué)的證據(jù)

    流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)食大量富含類胡蘿卜素的食物。特別是富含黃斑色素——葉黃素和玉米黃質(zhì)的食物，可以防止老年黃斑變性^[10,11]。眼病病例-對(duì)照研究組(Eye  Disease Case-Con-trol Study Group)^[12]調(diào)查了421例老年黃斑變性患者，615例健康老年個(gè)體，通過(guò)對(duì)比各組間血漿葉黃素、玉米黃質(zhì)濃度．證明血漿中的抗氧化營(yíng)養(yǎng)因子(葉黃素和玉米黃質(zhì))可防御新生血管性老年黃斑變性的發(fā)生，而最有力的保護(hù)因子就是類胡蘿卜素。Hammond對(duì)13例不同性別的個(gè)體分別應(yīng)用馬氏光學(xué)系統(tǒng)(Maxwellian View Optical System)測(cè)定視網(wǎng)膜黃斑色素密度。高效液相色譜法(HPLC)測(cè)量血漿葉黃素和玉米黃質(zhì)的濃度．并通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查了解飲食中類胡蘿卜素的攝入量，證明類胡蘿卜素的攝人量與葉黃素和玉米黃質(zhì)在血液中的濃度呈正相關(guān)，黃斑色素與血漿中葉黃素和玉米黃質(zhì)的濃度也呈正相關(guān)。研究結(jié)果提示，增加黃斑色素密度可以有效地降低老年黃斑變性的危險(xiǎn)^[6]。

    (二)視網(wǎng)膜局部萎縮病人檢查結(jié)果

    許多視網(wǎng)膜局部萎縮病人，黃斑中心凹保留完好．與該處黃斑色素最濃密的現(xiàn)象一致^[13]。Weiter^[14]研究了環(huán)形黃斑病變患者．發(fā)現(xiàn)未受病變侵襲范圍與黃斑色素的空間分布一致，推斷黃斑色素有助于保護(hù)黃斑中心凹。

    (三)黃斑色素個(gè)體差異與老年黃斑變勝的危險(xiǎn)因素一致

    黃斑色素的密度高，則老年黃斑變性的發(fā)病危險(xiǎn)因素小；黃斑色素的密度低．則老年黃斑變性的發(fā)病危險(xiǎn)因素大^[6,10,15,16]。例如，淺色虹膜是老年黃斑變性發(fā)病的高危因素^[15]，而淺色虹膜者個(gè)體通常伴有低黃斑色素密度。Hammond等^[15]認(rèn)為由于先天發(fā)育的原因，淺色虹膜者本身黃斑色素的密度也較低；或者，也可能是由于淺色虹膜允許更多的光線落在視網(wǎng)膜上，導(dǎo)致黃斑色素的損傷^[15,17]。另外，抽煙和酗酒也是AMD發(fā)病的高危因素^[19]，它們都可導(dǎo)致血漿中類胡蘿卜素濃度下降及黃斑色素減少^{[16,18,31,32]}。

    黃斑色素保護(hù)視網(wǎng)膜的機(jī)制有兩個(gè)假說(shuō)。其一，黃斑色素可濾過(guò)損害光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮的藍(lán)光^[20，36]，Snollerly認(rèn)為，感受藍(lán)光的錐細(xì)胞〔B錐細(xì)胞)在錐細(xì)胞中數(shù)量最少、最容易被光線殺傷。隨年齡增長(zhǎng)，接受B-錐細(xì)胞信息輸入的神經(jīng)傳導(dǎo)通路敏感性下降，而中心凹的B錐細(xì)胞傳導(dǎo)通路的敏感性比視網(wǎng)膜其它部位B錐細(xì)胞傳導(dǎo)通路下降少，這是因?yàn)辄S斑色素能濾過(guò)并吸收藍(lán)光，防止年齡相關(guān)性損傷，其二，類胡蘿卜素作為抗氧化劑，可清除自由基和游離氧，從而限制由于新陳代謝和光線所致的組織氧張力^[17,20]。Khachik等^[17]分析了1只猴視網(wǎng)膜和53例人視網(wǎng)膜內(nèi)的類胡蘿卜素，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜上存在著葉黃素和玉米黃質(zhì)的氧化代謝產(chǎn)物，表明葉黃素和玉米黃質(zhì)可能作為一種抗氧化劑保護(hù)黃斑，減少可見(jiàn)光短波段的損傷，提出人視網(wǎng)膜的葉黃素和玉米黃質(zhì)氧化降解途徑對(duì)預(yù)防老年黃斑變性至關(guān)重要。

    四、黃斑色素與老年黃斑變性

    老年黃斑變性(AMD)是西方國(guó)家65歲以上人群主要的致盲眼病^[22]。目前，對(duì)于該病尚無(wú)行之有效的治療方法。近年來(lái)，隨著人口老齡化的發(fā)展，老年黃斑變性的發(fā)病率呈上升起勢(shì)。

    老年黃斑變性的臨床特點(diǎn)和嚴(yán)重性有明顯的個(gè)體差異。一般可分為干性和濕性兩種。干性老年黃斑變性又稱為萎縮性老年黃斑變性，其特點(diǎn)是硬性或軟性滲出(細(xì)胞外碎片沉積)，病變發(fā)生在視網(wǎng)膜色素上皮層，或光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮萎縮；濕性老牛黃斑變性的特點(diǎn)是新生血管形成和漿液性滲出。干性老年黃斑變性占大約90%的病例，但是最嚴(yán)重的視力損害都見(jiàn)于濕性老年黃斑變性病人。

    老年黃斑變性的病理生理學(xué)尚未明確、但黃斑色素對(duì)老年黃斑變性起預(yù)防作用的事實(shí)已受重視^{[6，10，15，26]}。例如，黃斑色素密度低的老年人(>60歲)比黃斑色素密度高的老年人，視敏度差；后者視敏度與青年人無(wú)顯著性差異^[23]。近年來(lái)，如何應(yīng)用黃斑色素預(yù)防老年黃斑變性，成為研究的熱點(diǎn)。

    早在1980年，Malinow等^[24]改變猴飲食中類胡蘿卜素含量，通過(guò)眼底彩色照相和視網(wǎng)膜血管熒光造影檢查，發(fā)現(xiàn)正常飲食(含類胡蘿卜素)的猴視網(wǎng)膜上存在黃斑色素，而飲食中去除類胡蘿卜素的猴視網(wǎng)膜無(wú)黃斑色素。黃斑色素密度受飲食中營(yíng)養(yǎng)因素?cái)z入量的極大影響，Hammond等^[25]在最近的一項(xiàng)前瞻性研究中，選擇了13例個(gè)體，分成三組，在每天飲食中分別增加菠菜(富含葉黃素)、菠菜和玉米及玉米(富含玉米黃質(zhì))，持續(xù)15周。在飲食調(diào)整4周后，70%試驗(yàn)者的黃斑色素和血漿類胡蘿卜素濃度(L或Z)都明顯增加；15%試驗(yàn)者黃斑色素?zé)o改變，但血漿類胡蘿卜素濃度增加；另外15%的人這兩者皆無(wú)改變。黃斑色素密度的增高，在停止飲食調(diào)整數(shù)月后仍持續(xù)存在。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦顯示，血漿中特定的類胡蘿卜素與飲食攝入直接相關(guān)。

與其它抗氧化劑不同，飲食攝人類胡蘿卜素對(duì)人體的不利作用鮮見(jiàn)報(bào)道^[10]。黃斑色素除了可以降低老年黃斑變性發(fā)生，還與人類晶狀體的清晰程度有關(guān)^[26]。大量攝入含類胡蘿卜素的食物，能減少白內(nèi)障的發(fā)生率^[27]。另外，類胡蘿卜素在降低心臟疾病和癌癥的發(fā)生率方面，有重要價(jià)值^[28,29]。然而，在應(yīng)用β-胡蘿卜素防止肺癌的前瞻性研究中，效果并不理想^[33]。黃斑色素與其它眼部疾病的關(guān)系也尚不清楚，有待于進(jìn)一步探討。

 

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