黃斑色素的研究近況

 

    摘  要：高等動物的黃斑是存在于視網膜后極部的一個色素性區域。黃斑色素主要包括葉黃素和玉米黃質，分布在整個視網膜上，以黃斑中心凹密度最高．對保護黃斑區，減少光損傷，避免老年性黃斑疾病有重要作用、是一個有希望的研究方向。本文就黃斑色素的組成結構、分布、來源以及功能特點作一綜述。

 

     黃斑是位于高等動物視網膜后極部的一個色素性區域，由于在尸體解剖中呈現為黃色而得名。Wald(1945年)首先確定了人類黃斑中的黃色色素是綠葉植物類胡蘿卜醇家族中的一種類胡蘿卜素^[1]。之后的40年，對黃斑色素的研究基本處于停滯狀態。直到1985年，Bone發現黃斑色素是葉黃素(Lutein)和玉米黃質(Zeaxanthin)的混合物^[2]。其后，Handleman又報道．葉黃素和玉米黃質不僅位于黃斑區，而且存在于整個視網膜^[3]。由于黃斑色素獨特的結構和功能，近20年來，黃斑色素重新引起科學家的注意。1998年，張承芬教授指出，黃斑色素(mscular Pigment，MP)可作為老年黃斑變性的一個指標，亦可作為全眼健康的生物指標。是一個有希望的研究方向^[21]。

    一、黃斑色素的組成與分布

    人類黃斑色素由兩種類胡蘿卜素——葉黃素(L)和玉米黃質(Z)的混合物組成^[2,4]。葉黃素僅有一種立體異構體L(3R，3’R，6’R)、而玉米黃素有三種立體異構體，Z(3R，3’R)，MZ(3R，3’S)，SZ(3S,3’S)^[2,8]。

     葉黃素和玉米黃質選擇性沉積在視網膜上，以黃斑中心凹周圍密度最高，而視網膜周邊部銳減^[5,37]。葉黃素和玉米黃質的分布可隨著性別^[6]和年齡^[5]變化。Hammond等^[6]應用視覺電生理方法，分析了不同性別的黃斑色素密度，發現在飲食攝入量及血漿類胡蘿卜素濃度相同的條件下，男性的黃斑色素密度比女性高38%。Bone^[5]應用高效液相色譜法(HPLC)，測定5例0～7個月嬰兒供體的視網膜標本，發現整個視網膜的葉黃素與玉米黃質比(L:Z)為3.3±1.8，左旋玉米黃素與玉米黃質比(MZ:Z)為0.29±0.28，皆與正常成年人的L:Z(1.86±0.63)和服：Z(0.50±0.13)有顯著性差異。

     黃斑色素的濃度個體差異明顯^[33]。兩歲以后，正常成年人的黃斑色素的濃度和組成(L:Z)不再隨年齡發生變化^[4,6,35]。在黃斑區中央，葉黃素是玉米黃質(L:Z)的1/2^[2]。在距黃斑中心凹超過6mm的視網膜，葉黃素與玉米黃質(L:Z)濃度比在2:1至3:1之間^[3,4]，距離黃斑中心凹的離心率增加，其濃度比持續改變。周邊部視網膜則以葉黃素為主要成分。Bone認為從黃斑中心凹到視網膜周邊部，葉黃素與玉米黃質(L:Z)濃度比增加與桿錐細胞比的變化吻合^[3]，表明葉黃素和玉米黃質可能分別反映桿、錐細胞。Elsner等^[7]報道健康成年人中心凹感光色素或黃斑色素分布有輕微差異，在老年人差異較大，提示年齡引起了中心凹構建的改變。中心凹重建可能是老齡化過程的一部分。

    二、黃斑色素的來源

    高級動物不能在體內合成類胡蘿卜素，因此視網膜黃斑色素主要來源于飲食攝入^[34]。葉黃素(L)和玉米黃質(Z)是在高等植物里發現的兩種主要的胡蘿卜醇，其中葉黃素占普遍優勢，存在于所有綠色植物和部分黃色水果蔬菜，是人類飲食中類胡蘿卜素的主要來源，而玉米黃質的飲食來源僅限于玉米、桃子、南瓜和柑橘類水果^[9]。

    Maoka等分析玉米、南瓜和雞蛋黃內的玉米黃質，發現自然界中的玉米黃質只有一種構型Z(3R，3’R)^[5]，視網膜上的葉黃素L(3R，3’R，6’R)與自然界存在的構型一致。所以，人類從飲食中攝取的類胡蘿卜素只有葉黃素(L)和玉米黃質(Z)兩種，而視網膜上存在L、Z、MZ、SZ四種類胡蘿卜素，目前普遍認為MZ和SZ分別由L和Z轉化而來^[5,8]。由于人體血液中不能測到MZ和SZ，那么L和Z極可能在視網膜內轉化為MZ和SZ。

    L與MZ的分子構型很相似，L只要移動一個雙鍵的位置，就形成MZ，提示L是MZ的前體。Bone^[5]分析了L和Z的立體異構體在視網膜上的分布，發現(L+MZ):Z不隨離心率而改變，并且與血漿中的L:Z一致，而視網膜上L:2由中央向周邊部逐漸上升，MZ:Z逐漸下降：這些結果證明MZ是由L轉化而來，并且轉化率隨著從視網膜后極部中央到周邊部離心率的增加而逐漸降低。

    Bone同時推論，L可能是通過錐細胞軸突的一種異構酶完成轉化。他排除了光化學作用的可能，因為：首先在細胞實驗中，L沒有發生這種轉化過程；其次，光化學作用轉化是不會隨視網膜離心率改變的；再者，光化學作用應該產生構型為[3R，3’S，6’R]L的產物，但是視網膜上未發現此異構體。

    另一種血液中檢測不到的類胡蘿卜素是SZ，它在視網膜上含量甚微。主要由Z型異構體(3R，3’R)的兩個羥基生物氧化，進行非立體特異性降解，以致丟失共軛鍵而形成。

三、黃斑色素的功能

    黃斑色素有以下功能^[10]：1)可以增加碳氫鍵排列的有序性．有效修正細胞膜結構；2)降低氧代謝產物的分布濃度，控制化學反應率．保護脂肪酸免受氧損傷；3)機械性穩定模型的細胞膜結構，減緩水通過膜的速度。此外，近年來得到普遍重視和廣泛研究的是它保護黃斑區和視網膜防止光損傷的功能^{[6，10，12]}。有三方面的證據證明黃斑色素可以保護視網膜免受光損傷，從而避免黃斑疾病。

    (一)流行病學的證據

    流行病學發現，進食大量富含類胡蘿卜素的食物。特別是富含黃斑色素——葉黃素和玉米黃質的食物，可以防止老年黃斑變性^[10,11]。眼病病例-對照研究組(Eye  Disease Case-Con-trol Study Group)^[12]調查了421例老年黃斑變性患者，615例健康老年個體，通過對比各組間血漿葉黃素、玉米黃質濃度．證明血漿中的抗氧化營養因子(葉黃素和玉米黃質)可防御新生血管性老年黃斑變性的發生，而最有力的保護因子就是類胡蘿卜素。Hammond對13例不同性別的個體分別應用馬氏光學系統(Maxwellian View Optical System)測定視網膜黃斑色素密度。高效液相色譜法(HPLC)測量血漿葉黃素和玉米黃質的濃度．并通過問卷調查了解飲食中類胡蘿卜素的攝入量，證明類胡蘿卜素的攝人量與葉黃素和玉米黃質在血液中的濃度呈正相關，黃斑色素與血漿中葉黃素和玉米黃質的濃度也呈正相關。研究結果提示，增加黃斑色素密度可以有效地降低老年黃斑變性的危險^[6]。

    (二)視網膜局部萎縮病人檢查結果

    許多視網膜局部萎縮病人，黃斑中心凹保留完好．與該處黃斑色素最濃密的現象一致^[13]。Weiter^[14]研究了環形黃斑病變患者．發現未受病變侵襲范圍與黃斑色素的空間分布一致，推斷黃斑色素有助于保護黃斑中心凹。

    (三)黃斑色素個體差異與老年黃斑變勝的危險因素一致

    黃斑色素的密度高，則老年黃斑變性的發病危險因素小；黃斑色素的密度低．則老年黃斑變性的發病危險因素大^[6,10,15,16]。例如，淺色虹膜是老年黃斑變性發病的高危因素^[15]，而淺色虹膜者個體通常伴有低黃斑色素密度。Hammond等^[15]認為由于先天發育的原因，淺色虹膜者本身黃斑色素的密度也較低；或者，也可能是由于淺色虹膜允許更多的光線落在視網膜上，導致黃斑色素的損傷^[15,17]。另外，抽煙和酗酒也是AMD發病的高危因素^[19]，它們都可導致血漿中類胡蘿卜素濃度下降及黃斑色素減少^{[16,18,31,32]}。

    黃斑色素保護視網膜的機制有兩個假說。其一，黃斑色素可濾過損害光感受器和視網膜色素上皮的藍光^[20，36]，Snollerly認為，感受藍光的錐細胞〔B錐細胞)在錐細胞中數量最少、最容易被光線殺傷。隨年齡增長，接受B-錐細胞信息輸入的神經傳導通路敏感性下降，而中心凹的B錐細胞傳導通路的敏感性比視網膜其它部位B錐細胞傳導通路下降少，這是因為黃斑色素能濾過并吸收藍光，防止年齡相關性損傷，其二，類胡蘿卜素作為抗氧化劑，可清除自由基和游離氧，從而限制由于新陳代謝和光線所致的組織氧張力^[17,20]。Khachik等^[17]分析了1只猴視網膜和53例人視網膜內的類胡蘿卜素，發現視網膜上存在著葉黃素和玉米黃質的氧化代謝產物，表明葉黃素和玉米黃質可能作為一種抗氧化劑保護黃斑，減少可見光短波段的損傷，提出人視網膜的葉黃素和玉米黃質氧化降解途徑對預防老年黃斑變性至關重要。

    四、黃斑色素與老年黃斑變性

    老年黃斑變性(AMD)是西方國家65歲以上人群主要的致盲眼病^[22]。目前，對于該病尚無行之有效的治療方法。近年來，隨著人口老齡化的發展，老年黃斑變性的發病率呈上升起勢。

    老年黃斑變性的臨床特點和嚴重性有明顯的個體差異。一般可分為干性和濕性兩種。干性老年黃斑變性又稱為萎縮性老年黃斑變性，其特點是硬性或軟性滲出(細胞外碎片沉積)，病變發生在視網膜色素上皮層，或光感受器和視網膜色素上皮萎縮；濕性老牛黃斑變性的特點是新生血管形成和漿液性滲出。干性老年黃斑變性占大約90%的病例，但是最嚴重的視力損害都見于濕性老年黃斑變性病人。

    老年黃斑變性的病理生理學尚未明確、但黃斑色素對老年黃斑變性起預防作用的事實已受重視^{[6，10，15，26]}。例如，黃斑色素密度低的老年人(>60歲)比黃斑色素密度高的老年人，視敏度差；后者視敏度與青年人無顯著性差異^[23]。近年來，如何應用黃斑色素預防老年黃斑變性，成為研究的熱點。

    早在1980年，Malinow等^[24]改變猴飲食中類胡蘿卜素含量，通過眼底彩色照相和視網膜血管熒光造影檢查，發現正常飲食(含類胡蘿卜素)的猴視網膜上存在黃斑色素，而飲食中去除類胡蘿卜素的猴視網膜無黃斑色素。黃斑色素密度受飲食中營養因素攝入量的極大影響，Hammond等^[25]在最近的一項前瞻性研究中，選擇了13例個體，分成三組，在每天飲食中分別增加菠菜(富含葉黃素)、菠菜和玉米及玉米(富含玉米黃質)，持續15周。在飲食調整4周后，70%試驗者的黃斑色素和血漿類胡蘿卜素濃度(L或Z)都明顯增加；15%試驗者黃斑色素無改變，但血漿類胡蘿卜素濃度增加；另外15%的人這兩者皆無改變。黃斑色素密度的增高，在停止飲食調整數月后仍持續存在。動物實驗亦顯示，血漿中特定的類胡蘿卜素與飲食攝入直接相關。

與其它抗氧化劑不同，飲食攝人類胡蘿卜素對人體的不利作用鮮見報道^[10]。黃斑色素除了可以降低老年黃斑變性發生，還與人類晶狀體的清晰程度有關^[26]。大量攝入含類胡蘿卜素的食物，能減少白內障的發生率^[27]。另外，類胡蘿卜素在降低心臟疾病和癌癥的發生率方面，有重要價值^[28,29]。然而，在應用β-胡蘿卜素防止肺癌的前瞻性研究中，效果并不理想^[33]。黃斑色素與其它眼部疾病的關系也尚不清楚，有待于進一步探討。

 

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