非甾體類抗炎藥在眼科中的應用研究進展

[摘要] 依據近年來的文獻資料進行分析、整理、歸納，簡述眼部致炎機制以及非甾體抗炎藥在眼科中的作用機制和應用范圍。介紹幾種新型的治療眼科疾病的非甾體抗炎藥滴眼劑，并對眼部疾病患者使用非甾體抗炎藥的臨床療效和安全性進行評估。

    藥物流行病學致力于對各種藥物不良反應的危險因素的篩選，國外已有對非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDS)引起歐美人群消化性潰瘍和上消化道出血的危險因素作了報道。由于各種原因，目前國內對眼科藥物流行病學的研究較少。本綜述通過文獻檢索，進行分析、總結，簡述了NSAIDS在眼科中的作用機制，并對眼部疾病患者使用NSAIDS的臨床療效和安全性進行評估，同時介紹幾種新型的治療眼科疾病的非甾體抗炎滴眼劑。
    l 非甾體抗炎藥在眼科中的應用
    非甾體抗炎藥的臨床應用已有近百年歷史，自糖皮質激素廣泛用于臨床后，這類藥物的應用曾一度減少。但是，由于糖皮質激素能引起依賴性，短期不能立即停藥，長期用藥又可導致許多嚴重不良反應，因而對NSAIDS的研究又被重新重視。據文獻報道，全球每天有3000~4000萬人使用NSAIDS，在國內，NSAIDS銷量位居第二，僅次于抗生素。在使用NSAIDS的人群中，約有20％~25％ 出現不同程度的不良反應，在所有有關藥物不良反應的報道中，NSAIDS占25％。
    近幾十年來，臨床上主要應用抗組胺藥、抗充血劑、肥大細胞穩定劑、皮質類固醇等藥物治療眼部過敏等疾病，由于上述藥物存在各種嚴重不良反應，而非甾體抗炎藥具有抗炎、抗過敏和止痛作用，且無皮質類固醇的不良反應，因此，其在眼科的應用日益受到重視。隨著NSAIDS在眼科的廣泛應用和使用量的遞增，該類藥物的有效性和安全性得到了眼科醫生的重視。
    2 非甾體抗炎藥在眼部的作用機制
    當創傷發生時，創傷的刺激使細胞膜紊亂、磷脂酶A2活化.在磷脂酶A2的作用下，花生四烯酸即從細胞膜磷脂中釋放出來。花生四烯酸的代謝途徑有兩個，其中之一是在環氧酶的催化下形成環內過氧化物（PGG2和PGH2)，再通過異構酶的作用轉化成前列腺素(PGE2、PGF2、PGD2)、前列環素 (PGI2)和血栓素A2(TXA2)。當眼睛受到物理、化學創傷，或手術、前房穿刺、激光照射以及刺激三叉神經時，均會導致眼組織合成前列腺素。前列腺素是目前所知天然物質中最強有力的眼部致炎物質，即使極微量(ng級，ng=10-9g)也可引起顯著的生理效應。前列腺素在眼部可導致血-房水屏障受損，從而使蛋白質及多種細胞、毒素、免疫復合體等成分滲透到房水中.導致眼組織發生炎性反應。前列腺素還會導致新生血管的形成，而且可增加痛覺感受器對緩激肽等致痛物質的敏感性。
    同時，前列腺素可降低皮膚中組胺誘發瘙癢感覺的閥值.并且增加其對瘙癢的敏感性。非甾體抗炎藥的作用機制是通過抑制環氧酶，阻止前列腺素的生物合成及釋放，阻止炎癥介質對眼部刺激及損害，發揮較強的抗過敏、緩解瘙癢、消炎及止痛作用；而且NSAIDS還具有抑制手術誘發縮瞳的作用，在手術中能維持瞳孔擴大。
    3 眼科常用的NSAIDS
    目前眼科常用的NSAIDS有普南撲靈滴眼液、安賀拉滴眼液、歐可芬滴眼劑、吲哚美辛滴眼劑、雙氯酚酸鈉滴眼劑等，金昌華對它們的臨床療效、不良反應的評價做了一定的研究。
    3.1 普南撲靈滴眼劑，又稱普拉洛芬(pranopfen)滴眼液，是丙酸類非類固醇抗炎藥物，濃度為0.1％，具有抑制前列腺素合成和穩定細胞膜的作用。動物實驗表明它對急性結膜水腫和實驗性過敏性結膜炎有顯著的抗炎作用，國外臨床試驗表明它對眼前段炎癥的療效良好。
    1999年，中國醫學科學院等5家單位對普拉洛芬滴跟液控制白內障摘出加后房型人工晶狀體植入術后炎癥及非感染性眼前段炎癥的療效和安全性進行了觀察。他們采用臨床多中心隨機對照試驗，試驗組和對照組分別滴用0.1％普拉洛芬滴眼液和0.03％歐可芬滴眼液，每日4 次，觀察2 周，兩組白內障術后有效率分別為93.6％和90.0％ ，眼前段炎癥治療的有效率分別為83.3％和88.9％ ，而且試驗組不良反應發生率明顯低于對照組。研究發現，0.1％普拉洛芬滴眼液可以明顯改善白內障摘出加后房型人工晶狀體植入術后炎癥和眼前段非感染性炎癥患者的主要癥狀和體征，滴用0.1％普拉洛芬后不良反應的發生率低.而且極大多數是輕度的，不妨礙繼續用藥。由此可知，0.1％普拉洛芬對控制白內障摘出加后房型人工晶狀體植入術后和眼前段非感染性炎癥是安全、有效的。
    動物實驗和臨床研究已證明，0.1％普南撲靈滴眼液具有很好的抗炎作用，其副作用有刺激感、結膜充血、瘙癢、眼瞼紅腫和產生分泌物等，停藥后自行消失.不影響療效。
    3.2 酮咯酸氨丁三醇滴眼液（0.5％ketorolactrontramine，商品名為安賀拉，Acular) 為吡咯基2-吡咯的衍生物，屬非甾體類抗炎藥物。安賀拉滴眼劑系無菌、等張的水溶液，pH值為7.4，每支含酮咯酸氨丁三醇、苯扎氯銨、依地酸二鈉、辛苯聚醇等。動物試驗和臨床研究己經表明，安賀拉滴跟液可以明顯降低角膜敏感性，具有較強的鎮痛、消炎作用，特別是控制準分子激光角膜切削術后疼痛方面的效果顯著，而且無明顯不良反應，安全性高。
    有研究采用自身對照法對23例接受準分子激光上皮下角膜磨鑲術(1aser subepithe1ial keratomileusis，LASEK)的患者進行觀察，一眼應用安賀托滴眼液作為試驗組，另一眼應用常規藥物作為自身對照組，兩組在控制術后疼痛及炎癥反應方面有明顯的差異，試驗組未見嚴重的并發癥和不良反應。安賀拉作為控制LASEK的術后疼痛及炎癥反應是安全、有效的。安賀拉滴眼液刺激性較小，僅有3 例患者訴有一過性的燒灼感，其他患者無異常感覺主訴，未見嚴重的不良反應。
    安賀拉滴眼劑的副作用是滴藥后短暫的刺痛及燒灼感，發生率為40％，其他不良反應主要有變態反應（3％)及眼表面感染（0.5％)。
    3.3 氟比洛芬鈉滴眼劑(0.3 g/L，flurbiprofen sodium，商品名為歐可芬，Ocufen），是一種非甾體類抗炎新藥。歐可芬滴眼劑含氟比洛芬鈉、聚乙烯乙醇、乙汞硫代水楊酸鈉、依地酸二鈉等。
    在進行人工晶狀體植入時，術前、術后使用該藥作為預防性治療用藥有一定的效果。對老年性白內障患者術后眼前節炎癥反應的觀察中，歐可芬組炎癥反應Ⅱ級以上者共有4例，而非歐可芬組共有14例，兩組差異有統計學意義。在術后5 d以上的觀察中，兩組間炎癥消退過程的差異已無顯著性意義。這反映了皮質類固醇與非甾體抗炎藥的抗炎作用均是可靠、有效的�；颊咧饕獮槔夏耆�，許多患者伴有心、腦、血管等疾病，皮質類固醇易誘發多種并發癥.因此在對老年性白內障手術患者進行預防性治療時選擇歐可芬這類非甾體抗炎藥更具安全性。
    歐可芬主要用于抑制內眼手術時的瞳孔縮小及術后抗炎.治療激光小梁成形術后和其他眼前段的炎癥反應，防治眼內人工晶狀體植入術后的黃斑囊樣水腫，副作用主要有燒灼感、短暫的視力模糊、刺痛感及輕微的眼部刺激癥狀以及抑制血小板聚集等。有出血傾向或同時使用其他使出血時間延長藥物的患者應慎用。
    3.4 吲哚美辛滴眼劑(Indometacin，露奇)除可以抑制前列腺素合成外，還具有抑制白細胞趨化因子、降低細胞吞噬作用、拮抗組胺、5-HT和緩激肽等致炎因子和穩定溶酶體膜的作用。吲哚美辛滴眼劑主要用于治療葡萄膜炎、角膜炎、鞏膜炎以及眼部機械性或化學性損傷引起的眼部損傷以及帶狀皰疹、急性充血性青光眼及其他嚴重疼痛的眼病。其主要不良反應有眼部燒灼感及刺痛感。
    3.5 雙氯酚酸鈉滴眼劑(雙氯芬酸鈉，Diclofenac Sodium，佳貝)是環氧酶抑制劑苯乙酸類的唯一代表.它通過減少細胞內可利用的花生四烯酸，既抑制了環氧酶的通路，又抑制了白細胞三烯的通路。據報道，雙氯芬酸鈉能明顯減輕白內障手術后的不適感，以術后24 h最明顯。其他研究還表明它可預防術中瞳孔縮小，減少術后炎癥反應。另外，激光放射狀角膜切開術后局部使用雙氯芬酸鈉可降低角膜前列腺素E2的水平及減少白細胞的炎性浸潤。臨床上常用l g/L雙氯芬酸鈉滴眼劑來消除眼科手術前后的炎癥癥狀，治療術中、術后并發癥以及其他非感染性眼炎，緩解外傷或手術后的疼痛、炎癥及腫脹。
    研究發現，對56 例(112 眼)4~10歲兒童雙眼斜視術后隨機選擇一眼使用雙氯芬酸鈉眼藥水，另一眼使用典必舒眼藥水，自術后第1天開始，每天4次，共4周，每周比較兩種眼藥水抗炎作用及對眼內壓的影響。結果兩種眼藥水對術后炎癥反應均有顯著的抑制作用，其抗炎效果差異無統計學意義(P＞ 0.05)，而典必舒組有明顯的升高眼內壓作用，雙氯芬酸鈉組沒有升高眼內壓作用，兩者比較差異有顯著統計學意義(P<0.01)。說明雙氯芬酸鈉眼藥水較典必舒對術后炎癥反應同樣有效，且無升高限內壓作用。雙氯酚酸鈉最大的副作用是具較強的刺激性，患者較難接受。
     4 眼科應用NSAIDS的不良反應
    雖然非甾體抗炎藥的副作用比皮質類固醇類藥物少，但近年來滴用非甾體抗炎藥后出現角膜融解的病例時有報道。自1999年以來陸續出現滴用NSAIDS滴眼液導致角膜融解甚至穿孔的報道，這一嚴重的并發癥引起了眼科醫生的極大關注。
    2001年Guidera等報道16例患者滴用NSAIDS滴眼液后出現角膜并發癥，其中2例出現嚴重的角膜病變，3例出現角膜潰瘍，6例出現角膜融解，5例出現角膜穿孔。該病例資料中有11例為白內障術后患者，其中9例患者合用了糖皮質激素和抗生素；5例角膜穿孔患者，均為非手術患者，最終均采用穿透性角膜移植治療。
    2003年Hsu等報告3例屈光手術后滴用雙氯滅痛滴眼液出現角膜融解，其中2例為準分子激光原位角膜磨鑲術(1aser in situ keratomileusis，LASIK)術后患者，1例為LASIK術后欠矯施行微小放射狀角膜切開術后的患者。
    4.1 NSAIDS滴眼液導致角膜融解的可能機制
    4.1.1 NSAIDS對C0X的抑制 NSAIDS的治療作用來自于其對C0X-2的抑制，而副作用則來自于對C0X-l的抑制。Teal等認為，NSAIDS抑制C0X，使花生四烯酸轉向脂氧酶代謝途徑，導致白三烯積聚，而白三烯是白細胞強有力的趨化因子，白細胞進入角膜并引起角膜損害。Guidera等認為，除趨化性外，白三烯還可以導致白細胞脫顆粒，釋放膠原酶及蛋白水解酶進入角膜，導致角膜融解。
    4.1.2 基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)與NSAIDS滴眼液導致角膜融解的關系 MMPs是一組鋅離子依賴性內肽酶，由多種細胞以酶原的形式分泌，其主要功能為降解細胞外基質，在細胞遷移、組織修復、血管新生、炎癥反應等生理及病理過程中發揮作用。目前發現的MMPs有20余種，正常情況下只在角膜基質細胞中可檢測到少量明膠酶A（MMP-2)。其他MMPs，如MMP-1、MMP-3、MMP-9，在角膜受到各種類型的損傷或角膜疾病時可被檢測到。O’Brien等在一例白內障術后滴用雙氯滅痛滴眼液出現角膜融解患者的角膜上皮中，利用免疫組化染色發現了MMP-8的強染色和MMP-1的弱染色，提示角膜上皮細胞分泌的MMP-1和MMP-8在滴用NSAIDS后出現的角膜融解中可能起一定作用。Reviglio等采用免疫組化、免疫印跡法及酶譜學分析，在滴用NSAIDS滴眼液的正常大鼠角膜檢測到MMP-1、MMP-2、MMP-8的明顯表達和MMP-9的微量表達.他們認為角膜融解可能與MMP-1、MMP-2及MMP-8的過度表達有關。上述研究結果表明，滴用NSAIDS滴眼液可以導致MMP-1、MMP-2、MMP-8及MMP-9在角膜組織中的表達升高，由此破壞細胞外基質，破壞角膜上皮細胞及基底膜，從而導致角膜融解。
    4.1.3 NSAIDS滴眼液導致角膜融解的其他機制 NSAIDS滴眼液可導致角膜知覺下降。實驗表明，20 min內滴用4滴NSAIDS滴眼液可明顯降低正常角膜的知覺，且滴用雙氯滅痛較酮咯酸氨丁三醇對角膜知覺的影響更顯著、時間更長。NSAIDS滴眼液導致角膜知覺下降的原因除可抑制前列腺素的合成外，還可直接抑制神經末梢的離子通道，導致從角膜傷害感受器神經纖維到中樞神經系統的感覺傳入減少。神經支配對保持角膜上皮的完整很重要，滴用NSAIDS滴眼液可能會導致神經營養性角膜病變，從而引發角膜融解。此外，NSAIDS滴眼液中存在的防腐劑、溶劑及表面活性劑也可能引起角膜損傷。
    在滴用NSAIDS滴眼液后出現角膜融解的患者中，多伴有其他疾病，包括糖尿病、自身免疫性疾病及眼表疾病。糖尿病患者的角膜易出現上皮缺損、復發性糜爛及損傷愈合延遲。干眼、淺層點狀角膜炎、角膜上皮缺損等眼表疾病以及眼部手術后早期角膜病變也會增加角膜融解的風險。Flach分析了I1例他人報告的滴用NSAIDS滴眼液后出現角膜融解的病例，指出這幾例患者中，部分病例同時伴有糖尿病、干眼癥，部分病例同時滴用皮質類固醇及抗青光眼藥物，使用NSAIDS滴眼液的時間從6 d到17個月不等。劑量-毒性關系的不一致表明，共同存在的因素而不是單一的藥物因素導致了角膜融解，但目前還沒有一個對照研究可以提供NSAIDS滴眼液導致角膜融解風險的結論。因此，此類藥物對下述患者應慎用：糖尿病、自身免疫性疾病、眼表疾病及眼部手術后早期角膜病變者。如若使用，需對這些患者進行密切觀察，一旦出現毒性反應，應即刻停用，并采取相應的治療措施。
    5 研究開發新型的眼用NSAIDS
    為了減少不良反應的發生，尋求安全、有效的抗炎藥物，近年來國內外學者對非甾體抗炎藥的眼部應用進行了深入的研究，認為對其進行結構改造或制成前體藥物是減少不良反應的有效途徑。前體藥物是指一活性弱的藥物經組織代謝后轉化為活性強的或更強的藥物，可以減少不良反應的發生。
    5.1 雙氯芬酸鈉為新型的非甾體抗炎藥，內服可治療創傷或手術后的炎癥水腫. 應用于白內障術后炎癥和葡萄膜炎有效，但用于局部滴眼時，由于其刺激性較強，不易被眼病患者所接受。因此，有人對雙氯芬酸鈉的結構進行了改造，研制出了雙氯芬酸膽堿（diclofenac acid choline，DAC)及其滴眼液。
    5.2 奈帕芬胺為新一代NSAIDS，其眼用混懸液(Nepafenac，商品名為Nevanac，Alcon公司)是美國食品與藥物管理局2005年批準上市的首個眼用NSAIDS前體藥物制劑，主要用于治療白內障手術相關性疼痛和炎癥。奈帕芬胺經眼部給藥后，可迅速穿過角膜，并在眼組織水解酶的作用下轉化為氨芬酸，它能迅速到達靶位點發揮作用。
    5.3 溴芬酸鈉滴眼液(Bromfenac sodium，Xibrom ^TM)是2-氨基-3-苯甲�；�苯乙酸類衍生物之一，結構與酮洛芬和雙氯芬酸類似，是最有效的環氧合酶抑制劑，具有強力消炎、鎮痛作用，作用強度是其他NSAIDS的10倍。用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病的對癥治療，如眼瞼炎、結膜炎、強膜炎(包括上強膜炎)、術后炎癥等。
    溴芬酸鈉滴眼液由日本Senju公司開發，于2000年在日本上市，以商品名Xibrom^TM于2005年3月初在美國上市。溴芬酸鈉滴眼液每天2次的用藥方案，相比其他NSAIDS滴眼液每天4次的給藥方式，使用方便，患者的依從性高。臨床研究表明，溴芬酸鈉滴眼液具有很好的耐受性，對眼內無影響，眼部副作用發生率低。
    由上可知，NSAIDS的臨床療效確切，安全性高，副作用少，一般停藥后不良反應會自動消失且不影響療效。主要副作用為燒灼感、刺痛感、結膜充血、角膜知覺減退、持續角膜上皮損傷、角膜上下皮浸潤等。NSAIDS可導致角膜融解甚至穿孔，應引起我們的重視，對患有糖尿病、自身免疫系統疾病、眼部等疾病的患者，使用要謹慎。
NSAIDS導致角膜融解穿孔，其機制尚未確定，這個值得我們去研究。為減少NSAIDS不良反應的發生，我們可對其進行結構改造，制成前體藥物，開發新型的NSAIDS。同樣的，在制劑過程中，選用低毒或無毒的，以及藥物相溶性好的防腐劑、溶劑和表面活性劑也可以減少副作用的發生。

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