路易體癡呆與帕金森病癡呆的研究進展

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　　路易體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)是以癡呆和帕金森綜合征為主要臨床表現、僅次于阿爾茨海默病(A1zheimer disease，AD)的第二常見的神經變性性癡呆。在帕金森病(Parkinson disease，PD)患者中，癡呆的患病率約為30％～40％。典型帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)與DLB的診斷依據癡呆與帕金森癥狀出現的先后順序進行區分，但臨床實踐中并非很容易鑒別，二者的癥狀有較多重疊，且部分患者不典型，癥狀演變常介于二者之間。PDD和DLB存在共同的病理基礎，即路易體(Lewy bodies，LB)。有學者提出路易體病(Lewy body disorders，LBD)的概念以囊括PDD和DLB，認為PDD和DLB屬于LBD的兩個極端。但兩者既有共同點，也存在許多差異，是否為一個疾病實體尚存在爭議。

　　一、臨床表現

　　DLB較PDD更為常見，Aarsland等的研究中，癡呆患者中DLB占20％，PDD占5.6％。雖然二者都可以有癡呆、帕金森綜合征、精神癥狀、自主神經異常、快速動眼期睡眠行為異常(rapid eye movement sleepbehavior disorder，RBD)、對抗精神病藥敏感等臨床表現，但二者仍有不同的臨床特征，其中最重要的是PDD先出現明顯的錐體外系癥狀，而DLB早期認知損害突出。另外，與PDD相比，DLB錐體外系癥狀相對較輕，不對稱性不明顯，靜止性震顫少見，對左旋多巴反應較差。二者的認知損害也具有一定差異，DLB有更為嚴重的概念及注意障礙，有明顯的波動性，精神癥狀特別是視幻覺更為明顯，對抗精神病藥也更為敏感。對于多數DLB和PDD患者，依據各自的診斷標準，還是比較容易區分的。

　　二、病因及發病機制

　　DLB和PDD的病因及發病機制不清。作為DLB和PDD病理特征的LB主要由不溶性α-突觸核蛋白異常聚集組成，提示導致α-突觸核蛋白由正常可溶狀態成為異常折疊的絲狀蛋白的因素及過程，是這兩種癡呆發病的中心環節。遺傳方面，Zarranz等的研究結果顯示，α-突觸核蛋白基因E46K突變可導致家族性DLB，該家系DLB患者的臨床表現呈進行性波動性認知功能障礙、嚴重幻視和帕金森癥候群，在病理學上存在廣泛性大腦皮質和皮質下LB形成，支持α-突觸核蛋白異常聚集是二者共同的發病機制。

　　一些研究提示DLB與PDD的基因易感性方面存在一定差異。Lane等研究發現，和PDD相比，DLB患者中丁酰膽堿酯酶K(butyrylcholines-terase-K，BuChE-K)和載脂蛋白ε4(apolipoprotein E，APOE)更為常見。Gatt等研究發現，線粒體轉錄因子A基因多態性與PDD相關，而與DLB無明顯關系。

　　雖然二者運動癥狀均由紋狀體多巴胺減少引起，認知下降主要由多巴胺和乙酰膽堿缺乏引起，但生化機制仍有諸多區別。PDD紋狀體多巴胺減少更為明顯，且紋狀體存在多巴胺D2受體上調。二者膽堿能丟失情況也有區別：紋狀體膽堿能缺失僅見于DLB，丘腦膽堿能缺失僅見于伴有帕金森癥的DLB和PDD；膽堿能缺失僅與DLB的視幻覺有關，與PDD的視幻覺無關；DLB的M1受體減少較PDD更為顯著。

　　三、神經病理學表現

　　PDD和DLB患者的特征性病理改變均為出現LB，二者腦中的LB并無區別，核心成分均為α-突觸核蛋白。在PDD和DLB患者腦中，均有分布廣泛的LB，也常伴有AD樣和血管病變的病理改變。二者間并無絕對的界限，卻一定程度上存在各自的特點。在PDD患者腦中，黑質的神經元丟失更為明顯，而DLB患者腦中紋狀體的神經元丟失及LB沉積更為嚴重，這可能和二者運動癥狀、對多巴胺能藥物反應的區別有關。DLB有更為廣泛而嚴重的β-淀粉樣蛋白(amyloid-βpeptide，Aβ)沉積，其LB對邊緣系統的損害也更為突出，這可能是DLB認知損害更為突出的原因。另外，DLB腦屏狀核也有更多的LB和Aβ沉積。

　　四、影像學表現

　　在傳統的CT和MRI影像上，PDD和DLB均可表現為輕微腦萎縮，但無特異性。馮濤等應用18F-脫氧葡萄糖(FDG)正電子發射計算機斷層顯像(PET)技術發現PDD和DLB患者的兩側基底節區均存在以殼核和尾狀核頭為主的代謝降低，其中PDD患者的紋狀體代謝降低是不對稱的，以首發癥狀對側的殼核葡萄糖代謝降低更加顯著，而DLB患者的紋狀體代謝降低是基本對稱的。這種在紋狀體代謝方面的差異不僅與臨床表現相符，即PDD患者的運動障礙通常起始于單側，而DLB的運動障礙可能起病即為雙側受累，而且提示PDD和DLB在病變累及范圍的順序上存在差異。Lee等應用MRI voxel-based形態測量學方法對PDD及DLB灰白質密度進行研究，兩種疾病患者均有多個腦葉的萎縮。和PDD相比，DLB患者的枕葉、頂葉、紋狀體灰質密度下降更明顯；在枕葉、及枕頂交界區白質密度也有明顯下降。DLB患者腦灰質和白質萎縮程度相似，PDD患者則腦白質萎縮程度較灰質輕。Brooks等用PET淀粉樣蛋白成像技術對PDD與DLB進行研究發現，13例DLB患者中11例皮質N-methyl-[11-C]2-(4’-methyl amino phenyl)-6-hydroxybenzothiazole(11C-PIB)攝取量顯著增加，其中9例DLB患者顯示11C-PIB攝取增加的部位與AD一致。而12例PDD患者中10例11C-PIB攝取正常，僅2例攝取增加。10例非癡呆PD患者皮質11 C-PIB攝取均正常，但有2例紋狀體攝取增加。

　　盡管PDD和DLB病理特征均為LB形成，但Aβ沉積也不同程度與這些疾病有關，在DLB尤為突出。Gomperts等采用11C-PIB PET顯像技術觀察Aβ沉積，同樣發現DLB患者較PDD患者存在更為嚴重的Aβ沉積；另外，Aβ在PDD和DLB的頂葉和扣帶回后側沉積與患者視空間能力異常相關。上述研究結果表明二者都有AD樣病理改變的參與，與臨床癥狀有一定相關性，但嚴重程度有所不同。

　　五、腦脊液標志物

　　多數研究顯示，DLB和PDD患者腦脊液(ce-rebrospinal fluid，CSF)Aβl-42水平下降。Bibl等的研究顯示DLB和PDD患者CSF中Aβ1-42水平均有下降，二者間無明顯區別，但DLB患者CSF中氧化型Aβ1-40顯著增加，而PDD并未增加，提示DLB、PDD認知損害可能有不同的機制，該機制與氧化型Aβ1-40有關。Parnetti等研究發現，DLB患者CSF中Aβ1-42水平較PDD低，tau蛋白水平明顯高于PDD，tau蛋白水平與癡呆程度呈正相關。這些研究表明雖然二者均有AD樣病理改變，但程度和機制均存在差別。

　　綜上，多方面研究反映了DLB和PDD的異同。DLB和PDD的發病機制有共同點，均基于α-突觸核蛋白異常折疊和聚集；但也存在差異，DLB患者CSF中氧化型Aβl-40水平顯著增加，而PDD中并未增加，提示發病機制可能不同。病理上雖然都有黑質神經元丟失，但PDD丟失較為嚴重，DLB則較輕微，說明盡管兩者有相似之處，但與PDD相比，DLB單胺能神經元較少受損，而邊緣系統受損更早更嚴重。影像學研究發現DLB患者較PDD患者存在更為嚴重的A口沉積。DLB和PDD臨床上的主要區別在于癡呆和運動癥狀的嚴重程度和發病時問的關聯性，因而診斷常采用“一年原則”，即在錐體外系癥狀出現后1年之內出現癡呆，診為DLB，1年之后出現癡呆則診為PDD。

　　根據目前的研究結果，尚缺乏充足的證據證實兩者為同一疾病實體。國際路易體癡呆/帕金森病癡呆工作小組建議采用兩種平行的分型，即臨床模型適用于臨床分型和鑒別診斷，路易小體疾病譜系模型適用于發病機制的探索，在現階段不失為一個較好的辦法。

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