阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診斷

    一、 簡介
    日前，美國國立老化研究所（NIA）和阿爾茨海默病協會（ADA）轄屬的一個工作組修訂了阿爾茨海默病（AD）癡呆前癥狀階段的診斷標準。其相關過程及內容在本文附帶的簡介中有所概述。本文是對該工作組的推介建議的總結。

    該工作組的成立是基于這樣一個逐漸被大家接受的共識：隨著患者腦內AD的病理變化逐漸突出，患者的認知功能進行性下降，使AD呈現為一個階段性的過程。當認知功能損害的程度足以影響日常功能時，即可診斷AD癡呆。工作組另一份報告的主題即為AD的癡呆階段。必須指出，AD是一個緩慢的漸進性疾病，沒有可以定義其發病的標志性事件，故而對于臨床醫生來說，確定每例患者的發病轉折點尤其困難。因此，從無癥狀階段進展到有癥狀的癡呆前階段，或繼續進展到癡呆，其各個階段很難截然分開。此外，在疾病早期，診斷的不確定性更大。然而，盡管存在加上所述的種種困難，在臨床和科研實踐中綜合考慮病程的連續性卻是非常重要的。
本建議基于以下兩個基本原則：⑴核心臨床標準（概述見后）應適用于所有臨床情況。工作組認為，最急需的是可廣泛應用于任何情況的臨床標準，而非高特異度的測驗和檢查。⑵研究標準（概述見后）中涉及的生物標志物，目前僅擬用于實驗研究，包括基礎科研和臨床試驗。這種限制有幾個原因：⑴尚需更多深入研究以確保涉及生物標志物的診斷標準的合理性。⑵生物標志物的標準化程度還不夠，以及對其診斷界限劃分的經驗有限。⑶在某些情況下，生物標志物的獲取可能存在困難。

    當臨床研究標準在實踐應用中產生了新的認識，那么這些標準的某些方面就可能需要修改。臨床研據標準必須包含一些附加的資料，以利于研究者更好地實踐應用這些標準。從這個角度來看，臨床研究標準的設計是一項信息持續更新、不斷自我完善的工程。

    本文中使用“AD源性MCI”這個概念，意指AD癡呆前的有癥狀階段。這種認知損害的程度與年齡不相符，因此，諸如“年齡相關性記憶障礙”或“年齡相關性認知功能下降”等概念均不夠準確。從這個角度來看，AD源性MCI可以被視為引起非癡呆性認知損害（CIND）的多種原因中的一種，CIND的其他原因還包括頭部外傷、物質濫用或代謝紊亂造成的損傷。

    可見，本文使用“AD源性MCI”的概念是為了反映出這些診斷標準的著眼點是篩出那些具有AD病理改變的，有認知障礙而又非癡呆的患者。與AD癡呆一樣，AD源性MCI目前也無法由實驗室檢查確診，而需要醫生的臨床判斷。因此，MCI是一種由“臨床、認知和功能的標準”定義的綜合癥。同樣與AD癡呆相似的是，在符合AD源性MCI標準的患者中也可能同時存在除AD病理生理過程外的其他病因。與Dubois等帶領的國際工作組的建議一致的是，盡管有這些不確定因素，這些標準仍可用于診斷主要由AD病理生理改變導致漸進性認知功能下降的患者。

    二、MCI診斷的核心臨床標準
    在本節中，我們將概述MCI患者的核心臨床標準。考慮到該臨床認知綜合征的上述特點，在正常認知、MCI以及癡呆之間很難明確劃出界限，故必須結合臨床判斷來進行鑒別。

    （一）MCI——臨床認知綜合征的標準

    ⒈發現有認知的改變：應有發現認知改變的證據，并與此前的水平做出比較。這種發現可以來自患者、知情人或有經驗的醫生的臨床觀察所得。

    ⒉損害涉及1個或多個認知領域：應有證據表明患者在1個或多個認知領域呈現低于期望的表現，同時應注意考慮其年齡和教育背景。若有條件重新評估，則可發現其認知行為能力隨時間推移逐漸下降。這種變化可以出現在不同的認知領域，包括記憶力、執行功能、注意力、語言能力和視空間功能。在未來將發展成AD癡呆的MCI患者，其情景記憶（即學習和保存新知識的能力）最常受損（詳見本文后面有關認知特點的章節）。

    ⒊保持功能的獨立性：MCI患者通常僅在執行復雜任務時有輕度障礙，例如付賬、烹飪或購物等。與患病以前相比，他們可能耗時較長，效率較低，并犯更多的錯誤。然而，在日常生活中他們一般能自理，僅需很少的協助。目前人們已認識到這一標準的應用有很大難度，因為它需要獲悉個體現階段的生活能力水平。然而，應注意的是，此項信息對于判斷癡呆也是必需的。

    ⒋尚不夠診斷癡呆：認知改變應該是輕微的，沒有明顯累及社會或職業功能。須強調的是，MCI的診斷需要對患者自身進行前后對比，以發現其有無認知改變。若僅進行1次評估，則需要從病史和（或）認知受損證據來推斷改變的情況。能進行一系列評估當然更理想，但有時條件未必允許。

    （二）MCI的認知特點

    無論是由本人還是知情者提供信息，明確其是否存在認知功能減退的客觀證據是很重要的，如果有，則應進一步確定認知減退的程度。認知測驗是客觀評估認知損害程度的最佳方法。經年齡和教育情況配比后，MCI患者的認知測驗評分均值通常比對照人群低1.0~1.5個標準差。必須強調，這些數值僅供對比參考，并非判定的界值。

    ⒈認知評估：如前所述，情景記憶（即學習和保留新知識的能力）受損最常見于那些后來進展成AD癡呆的MCI患者。調查研究表明，已有多種情景記憶測驗可用于甄別那些在若干年內很可能發展為AD癡呆的MCI患者。這些測驗的共同點是，都包含即刻及延遲回憶的評估，可確定延遲記憶的保留程度。已被證實有效的測驗中大多數是含多項試驗的詞語學習測驗。這些測驗顯示了學習速率隨時間的變化，以及通過測驗所學習的最大信息量。測驗也有助于說明個體實際上是關注即刻回憶的任務，故而可以作為評估延遲回憶所保留的信息量的基線。這類測驗的例子包括（但不限于）：自由和線索選擇性提醒測驗、Rey聽覺詞語學習測驗、加州言語學習測驗。其他情景記憶的測驗方法包括：段落的即刻及延遲回憶[如韋氏記憶量表修訂版（或其他版本）的邏輯記憶Ⅰ和Ⅱ]、非語言材料的即刻及延遲記憶（如韋氏記憶量表修訂版的Ⅰ和Ⅱ中的視覺再認子測試Ⅰ和Ⅱ）。

    由于在MCI患者中，其他認知領域亦可受損，故檢查非記憶領域也非常重要，這些領域包括：執行功能（例如情景轉換、推理、問題解決、規劃）、語言（例如命名、流暢性、富有表現力的講話、理解力）、視空間功能、注意力控制（例如簡單和分散注意）。許多經過驗證的臨床神經心理學方法可評估這些認知領域，包括（但不限于）：連線測驗（執行功能）、Boston命名測驗、字母和范疇的流暢性（語言）、圖形臨摹（視空間能力）以及數字廣度檢測（注意力）。

    如果不具備正式認知測驗的條件，可用各種簡單的、非正式的方法進行評估。如醫生可以讓患者識記街道地址和人名，并在幾分鐘后進行回憶（約翰•布朗、芝加哥、市場街42號）。另外，醫生可以要求患者命名3個物品（如一支筆、一個回形針和一元的鈔票），并將它們放置在房間的不同地方，隨后讓患者回憶這些物品的名稱及其位置，并在短暫的延遲后再次詢問。此類方法相對較容易，在診室訪談時即可進行，并能獲取一定相關信息。然而，臨床醫生必須認識到，這些非正式測驗對于MCI早期階段細微的認知障礙很可能不敏感，往往會漏診。而且這些方法通常不能評估非記憶的認知領域。

    最后，必須認識到，患者亦可出現非典型的臨床表現，如AD的視覺改變（涉及后皮質萎縮）或語言變化（有時稱為語言障礙性失語），這些臨床情況也與AD源性MCI一致。

    ⒉臨床和認知評估的總結：一個典型的臨床認知評價始于患者、知情者或臨床醫生觀察發現的認知問題。認知功能下降可由患者的病史確定，最好是由知情人提供，或在臨床醫生觀察的基礎上證實。理想的情況下，應盡可能進行一系列的評估，但在單個評估時，這些信息可從病史中推斷。結合年齡和教育背景，由評估發現患者的認知低于正常，損害可涉及1個或更多的認知領域，但還不足以構成癡呆。由臨床醫師判定是記憶受損更顯著，還是其他領域的障礙（例如空間或語言障礙）占主導地位。如前所述，進展為AD癡呆的患者中，記憶通常是最常見的受損領域。一般輕度功能損害僅存在于復雜任務執行過程，日常生活的基本活動應仍保留，不應該符合癡呆的標準。應該指出的是，這個臨床綜合征，正如本節和表1所總結的一樣，與此前Petersen等和Winblad等的描述大致相同。
    （表1）

   ⒊縱向認知評估：如前所述，認知功能呈漸進性下降的特點也為“AD源性MCI”的結論提供了依據。因此，只要條件允許，對認知功能進行縱向評估是很重要的。目前而言，有時即使缺乏此項資料也仍需要做出診斷，但是，漸進性特征的客觀證據更有利于診斷的準確性，且對評估治療反應也是非常重要的。

    ⒋認知評估的相關注意事項：需要強調，幾乎所有的認知測驗對于個體間的年齡、教育和（或）文化的差異都是敏感的。有些測驗可反映年齡和教育背景的影響，但很少有測驗專門涉及90歲及以上的超老齡因素。此外，在文化差異較大的人群中，認知測驗的可靠性仍需要多研究加以驗證。

    （三）AD源性MCI臨床認知綜合征的病因學

    一旦確定臨床認知綜合征與AD有相關性而又非癡呆，醫生即應努力尋找其可能的主要病因，例如變性病、血管性疾病、抑郁、創傷、內科合并癥或混合性疾病。可通過進一步詢問病史和進行輔助檢查（例如神經影像學、實驗室檢查和神經心理評估）來幫助確定病因。

    AD源性MCI的核心臨床標準，應排除其他可導致認知下降的全身性或腦疾病（如血管性、外傷性、醫源性疾病）。這樣做的目的是提高診斷的準確性，即確保被診斷的AD源性MCI確屬神經退行性疾病。這一診斷原則與AD癡呆的診斷標準類似。排除標準包括：⑴帕金森樣癥狀，突出的視幻覺和快速動眼期睡眠異常，常見于路易體癡呆；⑵多個血管病危險因素和（或）腦影像中發現廣泛的腦血管病變，提示為血管性認知障礙；⑶病程早期有突出的行為或語言障礙，可能提示額顳葉退形性病變；⑷在數周或數月內認知功能迅速下降，通常提示為朊蛋白病、腫瘤或代謝性疾病。

    應當指出，這些疾病中的一些病理特征可能與AD并存（例如路易體癡呆和血管性疾病），尤其是老年人。血管病變的存在對AD源性MCI的診斷造成很大干擾。由于AD的病理改變經常與血管性病理變化并存，特別在年齡較大的人群中，二者均可導致認知功能障礙。因此，可能很難確定何者是認知障礙的主要原因。在90歲及以上的老年人，要確定認知下降的病因還會遭遇另外的困難，如針對此類超老齡者的AD病理標準仍未明確等。

    ⒈ 常染色體基因突變對AD的作用：另一個問題是遺傳學在診斷中的作用。若已知該患者存在一種常染色體顯性遺傳形式（淀粉樣前體蛋白、早老素1或早老素2基因突變），則MCI的發展很有可能是AD癡呆的前驅癥狀。這些病例大部分發展為早發性AD（65歲前發病）。然而，在從MCI向AD癡呆進展的過程中，仍然存在可變性。

    ⒉ 增加AD風險的基因的作用：遲發性AD也受遺傳的影響。迄今，唯一一個公認的可增加遲發性AD癡呆風險的基因變異是載脂蛋白E（ApoE）基因中的1個或2個ε4等位基因，而ε2等位基因則可降低風險。有證據表明，在符合臨床、認知和病因標準的MCI患者中，ApoEε4陽性者要比陰性者更容易在幾年內進展為AD癡呆。據推測，很多其他基因雖然不如ApoE作用顯著，但也發揮著重要作用，也可增加AD癡呆進展的風險。
   

    三、MCI——涉及生物標志物的研究標準

    本節我們討論生物標志物在診斷“AD源性MCI”中的應用。關于在MCI患者中生物標志物的應用已經有較多了解。因此，將其納入診斷框架十分必要，如前所述，由于不斷涌現新的信息，亦應修改診斷標準中有關生物標志物應用的內容。

    生物標志物可解決MCI的兩個基本問題：首先，有助于確定MCI患者根本的病因——當存在有效治療手段時，這對于選擇正確的治療方法十分重要。其次，有助于確定患者向MCI更嚴重階段或向癡呆發展的可能性，以及該過程可能需要經歷的時間。

    這些問題顯然是相互依存的，因為不同的病因可以呈現不同的預后。然而，可確定病因的生物標志物未必對預后有用，反之亦然。生物標志物的不同特性將決定其臨床應用，如篩選有治療可能的患者，或者在科研中選擇臨床試驗或縱向研究的對象。此外由于明確疾病何時進展為癡呆很重要，不同的生物標志物在短期和長期可能都有不同的作用。

    生物標志物可分為幾個不同的類型。一類通過顯示AD患者腦中存在關鍵蛋白質，可直接反映AD病理，如β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白。另一類則通過追蹤神經元損傷的各種指標提供間接或非特異性的AD證據。不過由于不同損傷區域的生物標志物不同，故后者也可能具有一定特異性。相反，除上所述的其他生物標志物可以提供非AD病因的證據。

    當前的AD病理標準要求在斑塊中有Aβ沉積，同時在神經原纖維纏結中有tau蛋白的沉積。有證據表明這兩種蛋白質在大腦中的聚集與神經元損傷有關。因此，本文提出的臨床研究標準是基于既定的病理標準的，我們定義生物標志物的意義是為了了解是否存在Aβ和tau蛋白沉積或神經元損傷。

    Aβ沉積的證據包括腦脊液中Aβ42水平降低和正電子發射斷層掃描（PET）檢查發現有Aβ沉積，涉及多種特異性示蹤配體。通過檢測腦脊液tau蛋白總量（t-tau）或磷酸化tau蛋白（p-tau）水平可判斷tau蛋白是否在腦內沉積。

    需要指出，Aβ在腦內的聚集也可見于AD以外的其他疾病（如淀粉樣血管病）。同樣，雖然tau蛋白的升高水平與AD顯著相關，但也可見于其他神經系統退行性疾病（如朊蛋白病）。另外，腦內神經元和突觸受損也可在腦脊液中測定出tau蛋白（包括t-tau和p-tau），因此，tau蛋白變化的特異性可能比Aβ更弱。因此，在本建議標準中，腦脊液中的tau蛋白被認為與AD的神經元損傷關系更密切。然而，二者結合應用意義更大：如MCI患者的腦脊液中Aβ42降低而tau蛋白增加，則很有可能進展為AD。

    下游神經元損傷的測定包括許多結構和功能的檢查，包括磁共振成像（MRI）、PET、單光子發射計算機斷層掃描（SPECT）成像檢查，可提示腦萎縮、代謝減低或低灌注。

    第3類生物標志物反映的是與如下過程相關的生化改變：細胞死亡、突觸損傷、氧化應激或炎癥，它們可能是AD介導損傷或損傷反應的級聯過程的一部分。

    每類主要的生物標志物將在后文中討論，概況見表2。
    （ 表2）

    （一） 反映Aβ的生物標志物
    如前所述，淀粉樣蛋白斑是AD特征性的病理改變，其狀態可由定量檢測腦中Aβ蛋白聚積的生物標志物反映出來。Aβ可在腦脊液和血漿中直接測定，而其在腦脊液中的水平（如Aβ42水平的降低）能直接反映腦Aβ沉積的情況及數量。使用各種配體的PET掃描也可以檢測到纖維化的Aβ，不過該技術仍在發展完善中。腦脊液中Aβ42水平和PET測定纖維化Aβ兩者呈明顯負相關，反映了Aβ在大腦中的沉積情況。目前的證據表明，Aβ的病理改變（即腦脊液和PET檢查所獲）先于神經元損傷。但這并不能證明Aβ就是該疾病的始動因素。不過，這可以提示不同類別生物標志物似乎可反映該疾病進展的不同階段。

    （二） 反映神經元損傷的生物標志物
    如前所述，tau蛋白水平的升高顯然與AD病理生理過程相關。同時t-tau和p-tau的變化也能反映神經元和突觸的一般損傷。此外，AD也能造成腦中大范圍的結構和功能的變化，這對診斷癡呆和MCI并評估預后很有價值。這些變化有許多具有神經損傷或功能障礙的局域特異性。相繼出現的特殊變化類型也均有AD的特征。例如MRI顯示海馬體積減小，以及PET或SPECT掃描發現顳頂葉皮質葡萄糖代謝減低或灌注減少。雖然這些生物標志物與AD的神經病理改變相關，但諸如局部萎縮、全腦萎縮或代謝減低及低灌注并非AD所特有，這些測定只是提供了有關疾病階段或嚴重程度的證據，這些特點是Aβ生物標志物所不具備的。

    其他檢測后繼的神經元損傷的方法包括用影像技術檢查結構和功能，以反映更復雜的組織損傷或代謝減低。數據統計方法可以獲得需要的信息，其中對于許多不同腦區域的評估可同時進行。在這種情況下，必須確證結果的可復制性和普遍性，以提高對疾病的預測水平。

    目前研究較少的其他技術包括擴散張量成像（DTI）、磁共振波譜（MRS）、功能磁共振成像（fMRI）以及靜息血氧水平依賴（BOLD）功能連接。MRI灌注顯示的結果與SPECT及PET灌注以及PET代謝類似，但現有資料較為有限。
    （三）相關的生化改變

    AD的病理生理過程包含有一系列的生化改變，包括氧化應激（前列腺素類化合物）和炎癥反應（細胞因子）。生化改變所涉及的腦脊液、血漿和影像標志物可能提示這一改變有異常的特殊通路并能提供基礎病理學的信息。了解這些生物標志物的更深更多的作用尚需更多工作。

    （四）目前AD生物標志物的局限性
    許多研究已經在使用生物標志物來預測MCI患者的認知下降或向癡呆進展的可能性，表2所列大部分生物標志物均具有這類功能。另一方面，當前關于這方面的認識仍有幾點重要的局限性。
    （表2）

    首先，在多變量的研究中，很少將一種生物標志物與另一種進行比較，也很少在尸檢研究中得到驗證，生物標志物的組合使用在研究中也受到了限制。因此，目前很難闡明當不同生物標志物一起使用時的相對重要性，也很難在資料互相沖突時解釋其結果。

    其次，同樣重要的是，目前缺乏對個體水平或非選擇性人群的預測性研究。回顧性分析發現許多生物標志物在“轉換”和“穩定”的群體對象中有差異（即可以借此了解哪些患者會發展為癡呆）。

    再次，很少有研究能確定生物標志物的一個特定臨界值，并且前瞻性地檢驗其預測的準確性。要在臨床上有效應用生物標志物，就要求通過1個或多個生物標志物，能夠得出患者在特定時間內功能下降或進展為癡呆的可能性。
   

    另一個主要的限制是對于功能下降或進展為癡呆的時間點的了解，因為檢測變化的能力依賴于觀察或預測的時間段。一部分生物標志物似乎在相對短的觀察窗（如1~3年）內對預測變化有用。而另一些則在更長的時間內有預測作用，可達幾年甚至幾十年。對于生物標志物在預測MCI功能下降中作用的完整理解，需要短期和長期的多方面觀察。

    最后，如前所述，當生物標志物結果相互矛盾時我們對預后情況知之甚少。當使用生物標志物模塊時，對于個體的檢查結果可能是陽性、陰性和模棱兩可的結果并存。目前生物標志物檢查并不總是明顯陽性或明顯陰性，而只是存在程度上的差異，這使情況變得更加復雜。這樣結果的長期意義也可能隨著隨訪時間而有所變化。

    因此，從臨床角度講，重要的是強調：雖然AD的病理診斷需要有Aβ和tau蛋白的大量沉積，但是在腦脊液中這些分子標志物的變化也見于其他疾病（如淀粉樣血管病、路易體癡呆、朊蛋白病等）。因此，作為臨床評估的一部分，生物標志物的應用應考慮到其他可能疾病，并以患者的整體臨床表現作為判斷的基礎。

    （五）生物標志物在“AD源性MCI”診斷的臨床研究中的應用

    本節我們討論生物標志物對判斷MCI綜合征是否源于AD的參考意義，其理論基礎是現有的生物標志物和臨床病理的研究。這些資料表明，臨床標準和生物標志物的聯合應用，可以判斷MCI綜合征源于AD病理生理過程的確定程度。有兩類生物標志物已被大量研究并應用于臨床。在本文中被稱為“Aβ標志物”（包括腦脊液中的Aβ42或PET淀粉樣成像），以及“神經元損傷的生物標志物”（即腦脊液中的t-tau及p-tau，MRI顯示的內側顳葉或海馬萎縮，以及在PET或SPECT上顯示的顳、楔前葉代謝減低或低灌注）。

    下面所列出標準旨在判斷MCI綜合征源于AD病理生理過程的確定性程度。其假設前提是，Aβ和神經損傷（升高的t-tau及p-tau水平或在AD局域影像中出現的生物標志物）可以共同確證AD病理生理過程的存在。相反，如果這些生物標志物是陰性的，則可能提示為其他診斷。業已認識到，生物標志物可能呈現互相矛盾的結果，對此尚需更多更深的了解。

    目前，腦脊液中的Aβ42和tau蛋白的測定，腦脊液中tau蛋白/Aβ42的比率，PET對Aβ的測定以及神經損傷的其他生物標志物（如海馬萎縮和頂顳葉代謝減低）都被證明可以預測MCI向癡呆進展的可能性。這其中的某1種或幾種指標的組合是否更敏感，量比值是否會比定性評價更具意義，以及疾病發展速度的預測是否取決于神經元損傷生物標志物的表達水平等問題，都有待確定。

    應該強調，生物標志物的標準化目前還很不夠，而不同實驗室的結果往往存在差異。最終有必要建立良好的規范數值的環境，以解釋生物標志物數據。“陽性”或異常值應屬于可靠和有效的病理范圍之內。此外，需要建立樣品的采集和分析程序，以使這些生物標志物標準得到廣泛應用。最后，雖然可把生物標志物分成“陽性”或“陰性”，但應認識到病變的不同嚴重程度可呈現不同的可能性或預后，目前很難在廣泛應用中準確地量化。

    在未來的幾年中，當許多未知的問題逐一得到解決時，生物標志物反映AD的病理生理過程將有兩方面的潛在意義（這取決于他們的水平是否落在支持“AD源性MCI”診斷的范圍內）：首先，如果針對Aβ或tau病理性蛋白的治療被證實對AD有效，那么就可以通過檢測這些生物標志物，發現那些最有可能獲益的患者；其次，還可提示在MCI患者中，生物標志物呈陽性者比陰性者更有可能發生認知功能惡化。

    （六）生物標志物和AD源性MCI診斷的確定性水平

    對于生物標志物如何確證AD病理是MCI原因的可能性，我們總結了一個概率框架。也就是說，對于那些在病因學上與AD一致的MCI臨床認知綜合征，生物標志物的應用可能影響診斷的確定性。

    已經確立的MCI臨床認知綜合征（包括情景記憶障礙和推測推理能力減退），最可能的原因就是AD的神經退行性變，但其確定性仍存在質疑。患者認知下降的嚴重程度以及患者是否具有AD的病理生理改變，決定了患者是否可能進展為AD癡呆。根據該概率框架，神經元損傷的生物標志物呈陽性，將會增加該患者幾年內進展為癡呆的可能性；而如反映Aβ沉積和神經元損傷的標志物同時呈陽性，則強烈支持AD源性MCI的診斷。

    在記憶領域之外存在執行、空間或語言功能障礙的MCI患者亦有可能發展為AD癡呆，盡管其概率較低。因此，應該重視MCI的這些非記憶相關的表現。此情況下生物標志物的作用可能格外顯著。例如，若患者有明顯的視空間功能障礙并在MRI上可見頂枕葉區明顯萎縮，則應懷疑存在AD的變異型，如后部皮質萎縮或視覺退變。如果在影像上或腦脊液測定中同樣具有Aβ沉積的證據，則“AD源性MCI”這個診斷將更具確定性。

    在下面的章節中，我們會描述這個假設框架，通過它應用生物標志物可提高診斷的準確性。正如早先強調的，當更多信息資料涌現時，該假設框架將需要不斷地修訂和完善。

    ⒈ 高度提示MCI綜合征源于AD的生物標志物：一項Aβ生物標志物陽性和一項神經元損傷生物標志物陽性。迄今的證據表明，這高度提示AD病理生理過程是認知功能障礙的原因。有此表現者，更有可能在相對短的時間內認知功能下降或進展為癡呆。

    ⒉ 提示MCI綜合征屬于AD性質的生物標志物：神經元損傷生物標志物證據缺如，一個Aβ生物標志物陽性，或Aβ生物標志物證據缺如，一個神經元損傷生物標志物陽性。歸于這兩類情況的患者呈現AD病理過程的主要特征，但沒有同時具備AD特征的Aβ沉積和繼發神經元損害的充分證據，被認為比兩類生物標志物均陽性的患者發生AD的可能性低。須注意，此類情況不包括兩類生物標志物結果矛盾的患者。可適用于因技術、成本或其他原因而只能測驗一類生物標志物的情況。

    ⒊ 生物標志物不能提供信息：結果屬于模棱兩可的范圍（既非明確陽性，也非明確陰性）或生物標志物彼此矛盾。在這個類別中也包括生物標志物尚未獲得者。我們目前的理解水平往往限制生物標志物檢查的使用。在很多情況下，生物標志物檢測不具可行性。這見于許多MCI診斷標準在臨床中的應用。此外，生物標志物還可能提供相互矛盾的結果（如一個Aβ生物標志物陽性和一個神經元損傷生物標志物陰性，或者相反）。當前幾乎沒有資料可解釋生物標志物結果的各種不同組合，因此，這些情況被歸類為不能提供信息的類別。總之，檢查結果并非總是明確的“陽性”和“陰性”，還可能是模棱兩可的，這種結果的意義尚未明確。

    ⒋ 提示MCI綜合征非源于AD的生物標志物：Aβ和神經損傷標志物均為陰性。Aβ沉積或神經損傷的證據的缺如強烈提示MCI綜合征不是由AD引起的。在這種情況下，需要考慮尋找反映其他病理過程的生物標志物。在AD標志物不同，這種生物標志物的確定尚未成熟。它們可能包括：⑴額極或額顳葉代謝減低、灌注不足或萎縮，提示額顳葉變性；⑵SPECT成像中見多巴胺轉運體丟失，常見于路易體癡呆；⑶周期性腦電圖、MRI彌散加權成像（DWI）、或在有快速癡呆進展（從正常到中度再到重度癡呆的進展發生在6個月內）的患者發現高水平的腦脊液中的tau蛋白，是朊蛋白疾病的典型特征；⑷在結構性腦成像上有廣泛存在的腦血管疾病，而沒有任何AD特征的生物標志物，提示該綜合征源于血管性認知損害。在這些情況下，認知功能是否繼續下降，與基本的病理改變和是否采取有效的治療有關。

    四、為劃分不同確定性程度的“AD源性MCI”的推薦術語
    接下來，我們將提出關于“AD源性MCI”的術語，并納入生物標志物的應用。如前所述，人們已經充分認識到目前關于這些生物標志物的理解還很有限。這些標準的建立旨在促進生物標志物的臨床研究應用，進而得以逐漸改進和完善這些標準（表3）。
    （表3）

    ⒈ 符合核心臨床標準的MCI：此類患者符合MCI的核心臨床標準，其依據是如前所述臨床綜合征的特征以及對認知下降的潛在病因的檢查。該評價過程旨在確證認知功能障礙的病因是一種與AD特征一致的神經退行性疾病。但是，如果已獲得生物標志物，即使綜合資料不支持，診斷也可明確。這見于生物標志物的結果相互矛盾的情況下，或結果為非陽非陰的中間范圍。這一類患者具備發展為AD癡呆的漸增風險的典型表現。如前所述，這些患者通常有一個突出的情景記憶障礙，但其他方面的認知損害（如視空間功能障礙）也可以隨著時間的推移進展為AD癡呆。須注意，這一類別也適用于生物標志物證據缺如的情況，并在MCI患者有潛在的AD病理的可能性相一致。

    ⒉ 可能的AD源性MCI：如果符合MCI的核心臨床標準，另外有一個Aβ生物標志物陽性，而神經元損傷標志物缺如，或者一個神經元標志物陽性而Aβ標志物缺如，則AD癡呆的可能性增加。因此，當缺少上述兩類生物標志物中之一時，依然具備中度可能性，會進展為AD癡呆。因此，符合這個診斷標準的患者可診斷為“可能的AD源性MCI”。

    ⒊ 很可能的AD源性MCI：如果符合MCI的核心臨床標準，并另外有Aβ和神經元損傷兩個生物標志物陽性，則極有可能進展為AD癡呆。因此，符合這個診斷標準的患者為“很可能的AD源性MCI”，并會隨著時間的推移進展為AD癡呆。

    ⒋非AD源性MCI：Aβ和神經損傷兩種生物標志物均為陰性的患者被認為不太可能具有AD病理生理基礎。雖然這些患者可能的確患有AD，但更合理的做法應該是積極尋找導致MCI綜合征的其他原因。（賈建平 陸璐 張逸馳 黃麗 黃禮媛譯 《美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協會診斷指南寫作組：阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診斷標準推薦》 中華神經科雜志2012年5月第45卷第5期）