抗AD藥國內起步

    由于國人長期以來對早老性癡呆（AD）的認識存在誤區，認為認知功能下降和記憶力減退屬于衰老的正常現象，因此，很長一段時間，國內治療AD普遍只是使用一些腦細胞復活藥物（如奧拉西坦、吡拉西坦）或抗氧化劑（銀杏葉制劑），而這些藥物只能輕度減輕患者病情，療效極其有限。近年來，隨著一些獲得歐美認可的專門針對AD的藥物陸續進入中國，AD的治療效果大幅提高，用藥市場增速明顯。但由于受這些藥物治療費用昂貴、只能控制而不能逆轉患者病情等障礙，影響了此類藥物的使用，以致國內醫院現有的專門針對AD的用藥并未被患者廣泛接受，盡管中國每年的老年性疾病用藥需求巨大，但治療性AD用藥市場依然相對較小。
    目前在國內醫藥臨床中，已經上市、作用機理不同的AD藥物有兩類，分別為選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑（代表藥物：多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉堿甲）以及非競爭性NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體拮抗劑（代表藥物：美金剛）。根據國內樣本醫院用藥數據庫的統計，2008年，AD治療藥物銷售總額為6053萬元，較2007年猛增69.1%，而2002～2008年的復合增長率則為40.7%，增速位居各用藥類別前列。而5只上市藥物中，多奈哌齊樣本醫院銷售額長期位居首位，石杉堿甲、卡巴拉汀和美金剛也有不錯的銷售業績，加蘭他敏由于安全性問題和療效不佳已淡出市場。
　　
多奈哌齊（Donepezil）
    多奈哌齊是在美國上市的第二只AD用藥，也是該大類中首只獲得廣泛認可的藥物。該藥主要通過抑制腦部乙酰膽堿酯酶來改善患者病情。根據β淀粉樣蛋白假說，β淀粉樣蛋白在大腦皮質部位沉淀并形成老年斑是AD的重要原因，而乙酰膽堿受體與β淀粉樣蛋白生成有密切關系。
    多奈哌齊由日本衛材公司研制，于1997年獲得FDA批準率先在美國上市，其后陸續進入全球市場。目前產品由衛材和輝瑞聯合銷售，商品名為“Aricept”，目前已經成為AD治療的金標準藥物，也是全球最暢銷的AD用藥，2008年全球銷售總額高達35.54億美元。多奈哌齊于2000年由衛材子公司蘇州衛材引入中國，商品名為“安理申”，之后，重慶桑田公司的思博海、陜西方舟藥業的阿瑞斯和揚子江藥業的加奇等仿制品也陸續上市，但市場的絕大部分銷售份額為原研藥所占，2008年多奈哌齊樣本醫院銷售總額為3432萬元，其中安理申為3209萬元，占93.5%。
　　
卡巴拉汀（Rivastigmine）
    卡巴拉汀是瑞士諾華研制的AD用藥，該藥的作用機理和多奈哌齊類似，也屬于競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑，藥理學研究顯示，卡巴拉汀的選擇性更高，臨床試驗顯示卡巴拉汀療效顯著，經過26周試驗，服用卡巴拉汀組的患者ADAS-cog分數比服用安慰劑組的患者分數高5分。
    2000年，卡巴拉汀在全球同步上市，商品名為“Exelon”（艾斯能），2008年的全球銷售總額高達8.15億美元。在國內則為北京諾華獨家銷售，2008年卡巴拉汀樣本醫院銷售總額為440萬元，每日需口服２次和過于嚴重的消化道反應成為阻礙該產品臨床應用的“絆腳石”。
　　
石杉堿甲
    石杉堿甲是我國自主開發的抗AD藥物，屬于競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑。石杉堿甲屬于生物堿類，來源于石杉科植物千層塔，對乙酰膽堿酯酶的選擇性與新斯的明類似，強于卡巴拉汀和多奈哌齊。
    石杉堿甲于20世紀90年代研制成功并上市，一度成為國內一線AD用藥，但隨著進口品種的陸續上市，安全性的劣勢和宣傳有限使得該藥的使用受到影響。2008年樣本醫院石杉堿甲銷售額為1515萬元，絕大部分市場為上海復旦復華和河南豫中藥業占有。
　　
美金剛（Memantine）
    臨床使用發現，對于中重度AD現有的藥物效果有限，而對于乙酰膽堿酯酶抑制劑來講，再開發受體選擇性更高，作用更強的此類藥物很難避免更多的與乙酰膽堿相關的不良反應發生。根據AD谷氨酸假說，谷氨酸尤其是NMDA受體的過度激活會引起神經興奮毒性，從而造成神經元死亡，進而產生認知功能減退。此外，谷氨酸、NMDA受體與β-淀粉樣蛋白也有密切關系。
    美金剛是德國Merz公司研制的第一只非乙酰膽堿酯酶抑制劑，通過阻斷NMDA受體從而起到治療AD的效果。2004年，美金剛獲得美國FDA批準，商品名為“Ebixa”，是首只獲批用于治療重度AD的藥物。由于其抗AD效果更強，且具有較高的安全性，上市后銷量增速迅猛，2008年全球銷售額達到12.92億美元。美金剛于2006年由丹麥靈北公司引進我國，商品名為“易倍申”，是目前增速最快的AD用藥，2008年樣本醫院銷售額為656萬元，但是，美金剛依然不能逆轉AD且對于晚期AD效果依然有限。

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