謝琰臣1,張 華2 綜述 許賢豪2 審校

(1.首都醫科大學附屬北京友誼醫院神經內科,北京100050;2.衛生部北京醫院神經內科,北京100730)

摘要: 主要臨床研究均證實干擾素-β(IFN-β)治療復發-緩解型多發性硬化(RRMS)療效肯定,且在一定劑量范圍內療效與劑量、頻次呈正相關,IFN-β已經成為治療RRMS的首選藥物之一。IFN-β常見副作用包括流感樣癥狀和注射部位反應等,在應用IFN-β早期尤為明顯;大多數副作用比較輕微,嚴重的或患者不能耐受的不良反應少見。IFN-β中和抗體陽性可能影響療效,但尚無統一結論。此文就不同類型IFN-β的異同及其治療MS療效判定標準、治療時機和治療劑量等作一綜述。

 

關鍵詞:干擾素-β;多發性硬化

中圖分類:號R744.⁵⁺1;R730.51 文獻標識碼:A 文章編號:1006-2963(2006)02-0124-04

    多發性硬化(multiplesclerosis,MS)是主要以中樞神經系統(CNS)白質脫髓鞘病變為特點的自身免疫性疾病,免疫調節治療是治療MS的主要策略。在過去十余年里,主要臨床研究均證實干擾素B(interferonbeta,IFN-β)治療MS有效,且在一定劑量范圍內療效與用量!頻次呈正相關^[1,2]。鑒于IFN-β已經成為治療復發-緩解型MS(RRMS)的首選藥物之一且于國內已開始應用,但尚需要了解IFN-β治療MS的效果和副作用,不同類型IFN-β的區別,IFN-β對繼發進展型MS(SPMS)、原發進展型MS(PPMS)及臨床孤立綜合征(clini-Cally isolated syndrome,CIS)等療效,IFN-β治療MS的時機和劑量等,故此文回顧了IFN-β治療MS的臨床及相關基礎。

    目前應用于臨床的IFN-β有IFN-β1a(Avonex和Rebif)和IFN-β1b(Betaferon/Betaseron)兩種類型,均系基因重組產品。IFN-β1a由哺乳動物細胞系產生,經糖基化與人類生理性IFN-β基本無差別;而IFN-β1b由大腸桿菌產生,結構與人生理性IFN-β稍有不同,首先氨基酸序列上80位的天(門)冬酰胺無糖基化,其次在17位上由絲氨酸取代了半胱氨酸,第三在N末端缺少甲硫氨酸,因此只有165個氨基酸。結構上的不同使兩者在抗原性、臨床作用效價等方面略有差異,相對來說IFN-β1a的生物活性更高,誘導產生的中和抗體更少。Avonex肌肉注射給藥,而Rebif和Betaferon/Be-taseron皮下注射給藥,但研究結果顯示不同藥物藥代動力學和藥效動力學一致^[3]。

   IFN-β治療MS的機制主要與抑制IFN-γ表達從而下調自身免疫應答有關^[4],主要包括:(1)抑制IFN-γ表達,下調MHC-Ⅱ類分子表達及抗原遞呈,拮抗IFN-γ誘導的免疫激活作用;(2)使Th1、Th2細胞功能恢復平衡,減少促炎細胞因子而增強抑制性細胞因子,從而抑制炎癥反應;(3)從以下幾方面封閉免疫活性T細胞進入CNS并減少MS的炎癥反應:1)抑制巨噬細胞活化和黏附因子的表達;2)抑制MHC-1和Ⅱ類分子在T細胞的表達;3)通過降低T細胞表面IL-2受體與IL-2的親和力,使基質金屬蛋白內切酶生成減少;4)增加抑制性T細胞的活性,減輕免疫應答。

3.1 療效判斷標準 MS的療效評價通常包括臨床和影像學兩方面^[5-7]。臨床指標包括復發率、緩解期時間、用藥后前兩次復發的間隔時間、殘疾程度和生活質量等,其中殘疾程度通常采用擴展殘疾狀況評分(expandeddisabilitystatusscale,EDSS)進行評估。影像學采用MRI改變作為療效指標,主要觀察T2加權像上新病灶、原有病灶變化、病灶總容積和增強病灶等;前3個指標可反映病變的進展,而增強病灶則反映血-腦脊液屏障的破壞,提示疾病活動性。研究表明,MRI改變是最為敏感的觀察指標,其次為復發率和緩解期時間等,而EDSS評分最不敏感,IFN-β治療2~3年后才能見到差異。

3.2.1 IFN-β治療RRMS:主要研究均支持IFN-β治療RRMS效果肯定^[5-7]。有研究采用IFN-β1b(Betaferon/Betaseron)治療372例RRMS患者,入組條件為治療前2年內至少復發2次以上,且EDSS評分低于5.5分。將患者分為安慰劑、低劑量(50ug,1.6MIU)和高劑量(250ug,8MIU)組,隔日皮下注射,觀察2年,部分患者雙盲法觀察達5.5年．結果顯示:(1)250ug組、50ug組復發率平均分別降低31%和13%;(2)250ug組緩解期延長31%;(3)250ug組兩次復發間隔時間明顯延長,嚴重復發下降50%;(4)3組患者EDSS評分差異無顯著性,但250ug組可推遲病情進展;(5)安慰劑組和50ug組病灶容積明顯增加,250ug組無明顯變化。提示Betaferon/Betaseron治療RRMS療效肯定,并且療效有明顯的劑量依賴性^[5]。

    有研究采用IFN-β1a(Avonex)治療301例RRMS患者,入組條件為治療前3年內至少復發2次以上,且EDSS評分在1~3.5分。將患者分為安慰劑和Avonex治療(30ug,6MIU)組每周1次肌肉注射。結果顯示,第1年兩組復發率無差異而第2年時治療組復發率降低32%,EDSS評分顯示治療組推遲患者病情進展37%,2年時治療組活動病灶明顯減少。提示Avonex每周1次治療RRMS有效,但起效緩慢[^6]。

    另有研究采用IFN-β1a(Rebif)治療560例RRMS患者,入組條件為治療前2年內至少復發2次以上,且EDSS評分低于5分。分安慰劑、低劑量(22ug,6MIU)和高劑量(44ug,12MIU)組每周3次皮下注射,隨訪2年。結果顯示,兩治療組MS復發率均明顯降低,均可明顯推遲患者殘疾加重,降低活動病灶的出現,同時使病灶容積減少。提示Rebif治療RRMS有效,且療效有明顯的劑量依賴性^[7]。

3.2.2 IFN-β治療SPMS:由歐洲完成的IFN-β1b治療SPMS研究結果顯示,IFN-β1b治療SPMS有效^[8]。結果表明,應用250ugIFN-β1b隔日治療2~3年可使患者病情加重推遲9~12個月,復發率降低約30%,MRIT2像中平均病灶容積明顯減少,活動病灶6個月減少65%而18~24個月時減少78%。Barkhof等研究發現,治療36個月時IFN-β1b治療組腦萎縮程度明顯減輕,治療組MRIT1像中低密度灶比安慰劑組相比減少45%^[9]。

    北美采用IFN-β1b治療SPMS研究結果卻顯示,IFN-β1b不能推遲疾病進展^[10],與歐洲研究結果的差別可能由兩項研究入組患者基本情況不同所致。在歐洲SPMS研究中,患者平均年齡更小、病程更短、疾病進展更為迅速,并且患者的復發率更高及增強病灶較多,所以可被認為是處于病情的炎癥反應期。IFN-β1b治療處于活動期SPMS有效的結論隨后被進一步證實,Kappos等發現研究前SPMS處于更高活動期(研究前2年內EDSS評分增加1分以上,復發2次以上)的患者應用IFN-β1b有更好療效^[11]。

    歐洲研究IFN-β1a治療SPMS的結果顯示不能推遲患者疾病進展,但高劑量IFN-β1a可降低患者復發率和住院率,并使患者糖皮質激素的用量降低。另外按性別分組分別進行比較后發現,IFN-β1a明顯推遲女性患者病情進展^[12]。

    綜上所述,IFN-βb治療處于病情活動期的SPMS患者有效,而且IFN-β1a治療SPMS女性患者也有效。療效不同的原因不明,考慮可能與入組患者基本情況差異有關,也不能排除藥物的療效確實有差別^[13]。

3.2.3 IFN-β治療PPMS:IFN-β治療PPMS的臨床研究不多,僅局限于幾個較小樣本的臨床觀察。Montalban等證實250ugIFN-β1b隔日皮下注射治療可延緩PPMS進展速度和縮小腦內病灶的大小^[14]。

3.2.4 IFN-β治療CIS:Arnason等觀察了IFN-β1b對于不同殘疾程度CIS患者的療效結果發現,輕度殘疾患者組中應用高劑量IFN-β1b能更有效地減少復發,并且減少患者病灶容積;分組研究表明,早期應用IFN-β1b效果更好。Comi等研究顯示,早期應用IFN-β1a每周1次肌肉注射可平均推遲患者的第2次發作達10~13個月,結果表明早期干預治療有很好的療效^[15]。Filippi等進一步發現,早期IFN2B治療可明顯降低臨床確診MS(CDMS)的發生,減少病灶總容積^[16]。

    上述研究結果提示,對于可能的MS和伴有亞臨床病變證據的CIS應該全面檢查并盡早給予IFN-β治療,而對于無亞臨床病變證據的CIS則應該長期隨訪,同時應積極尋找CIS發展為CDMS的預測指標,以使治療更有針對性。

考慮到MS早期病理生理學改變對于患者整個病程有極為重要的影響,早期治療MS就顯得尤為重要。臨床研究進一步顯示,早期規范治療對患者整體療效有重大影響,所以多主張盡早治療。目前研究結果表明,早期應用IFN-β治療有助于控制疾病的進一步發展,而且主張應用高劑量IFN-β以達到降低MS活動性、改善患者長期預后的最佳療效。對IFN-β治療MS的應用時間尚無統一認識,但研究顯示與安慰劑相比,應用IFN-β治療MS到第5年時仍能降低復發率達30%,提示只要患者能耐受IFN-β則可應用更長時間^[5]。

 IFN-β治療MS的療效是否存在劑量和頻次依賴性是選擇最佳治療方案的關鍵。在PRISMS實驗中觀察了兩種Rebif劑量(44ug和22ug)每周3次治療MS結果高劑量療效明顯好于低劑量;比較每周1次應用66ugRebif和每周3次(22ug/次)Rebif治療RRMS的效果也發現,分次治療具有更好的療效^[7,17]。IFN-β-1b治療MS研究結果同樣顯示有劑量和頻率依賴性。提示大劑量、高頻次IFN-β治療MS可取得更好療效。

    關于IFN-β的最佳劑量及加大劑量是否增加副作用等問題不容忽視。目前已經完成的更大劑量治療MS研究多集中在實驗室方面。Knobler等發現500ugIFN-β1b可使生物應答標志物產生明顯增多,提示更高劑量可能產生更好療效。對于患者耐受性,研究顯示用IFN-β1b逐漸加量并聯合使用布洛芬的方法可使之用量達到500ug/次隔日應用。正在進行的BEYOND研究將對這一問題進行深入探討。BEYOND是包括歐美約2000余名患者的隨機、多中心研究,將成為IFN-β1b治療MS最大的期臨床研究。該研究包括比較250ug和500ugIFN-β1b的療效和安全性以及根據患者臨床和MRI結果比較IFN-β1b和每天應用20ugCopaxone的療效。到目前為止,已經完成500ug安全性和耐受性的12周研究,表明患者能夠耐受500ug劑量。根據目前研究可以認為,試用更大劑量IFN-β可取得更好療效^[18]。

    多數IFN-β副作用比較輕微,嚴重的或患者不能耐受的不良反應少見^[19]。最常見的副作用是流感樣癥狀,主要表現為發熱、寒戰、肌痛、嗜睡、厭食、體重減輕和疲勞等,高劑量組出現流感樣癥狀在治療初期發生率為52%,到第1年末降低到8%。其次,常出現的不良反應是注射部位反應,表現為皮膚疼痛和瘙癢,高劑量組在治療初期發生率為80%,到第4~5年時降低到44%~50%^[5]。遲發性副作用通常在開始治療的2~6個月出現,包括中性粒細胞增多、貧血、低鈣血癥和心臟毒性等。出現上述副作用只需減量即可改善。IFN-β另外一個可能的但比較嚴重的副作用是導致患者出現抑郁障礙或者加重原有抑郁癥及增高自殺率等,應該注意抗抑郁和心理治療,必要時停用IFN-β。雖然有上述副作用,但與免疫抑制劑相比較,IFN-β

的副作用仍相對較輕^[19]。

    有效降低流感樣癥狀的方法包括逐漸遞增IFN-β劑量和加用布洛芬,也可采取更為靈活的用藥時間、臨時降低IFN-β用量、口服小劑量激素藥物或應用己酮可可堿等方法。減少注射部位反應的方法包括采取正確注射方式和更好的注射儀器,自動注射器可使其發生率降低61.6%^[19]。

    研究者對于中和抗體的作用作了廣泛研究和深入探討,但目前對于中和抗體的檢測方法尚未統一,對其陽性的意義及是否影響療效問題仍有很大爭議^[20]。相對于IFN-β1a,應用IFN-β1b時更容易產生中和抗體,部分研究發現中和抗體陽性可使患者療效減低,但也有持不同意見者^[5,20]。美國神經科學會MS臨床實踐指導委員會針對這一問題的報告指出:這一問題的結論尚不清楚,且臨床檢測患者IFN-β中和抗體的意義尚不肯定^[1]。綜合目前研究,一般認為:(1)中和抗體的出現與用藥頻次有關,頻次越高出現率越高;(2)同一種藥物治療組內出現中和抗體的患者療效降低,但不同藥物治療組間療效與中和抗體陽性率無關;(3)大部分中和抗體隨用藥時間延長會逐漸消失^[21]。