基因變異與家族性ALS相關

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2014/11/28 17:15:00

　　肌萎縮性側索硬化癥（ALS）也稱葛雷克氏癥，是一種神經退行性疾病，其特征是中樞神經系統中的運動神經元逐漸死亡，最終導致受這些病變神經元控制的肌肉功能永久喪失以及人體徹底癱瘓。導致 ALS 的原因尚不得而知，但有 5-10% 的病例顯然是由遺傳引起。家族性 ALS 具有基因異質性，迄今為止已確認約有十多個基因可引發這種疾病或與其有關。近來流行的“冰桶挑戰”的目的就是增進人們對這種疾病的了解，并鼓勵人們為相關的研究捐款。

　　一支由馬薩諸塞大學醫學院的John E Landers 博士、倫敦國王學院的 Christopher E. Shaw 博士和 IRCCSIstituto Auxologico Italiano 的 Vincenzo Silani 博士牽頭的國際研究小組現已發現TUBA4A 基因是家族性 ALS 的一個新易致病基因。該研究結果發表在最近一期的國際權威期刊《神經元》雜志上（《神經元》第 84 期，324-331頁，2014 年10月22日。PMID：25374358）。

　　該論文的作者采用一種名為“全外顯子組罕見基因變異負擔分析”的方法進行了一項原理循證研究。由于家族性 ALS 具有發病遲和進展迅速的臨床特點，因此從一個患病家族的多個患病個體采集 DNA 樣本經常會受到限制，這成了傳統的分離分析法遇到的一個難題。據作者介紹，全外顯子組罕見基因變異負擔分析能夠克服這一局限性，從而對家族中非血緣 ALS 患者與疾病相關的罕見基因變異進行鑒定。

　　研究小組采集的樣本量也很可觀，包括一個發現隊列和一個復制隊列，并具備足夠數量的病例和對照。通過對發現隊列的分析，研究小組發現 TUBA4A 基因的變異可能是家族性 ALS 的易感危險因素。對復制隊列進行進一步分析確認了患者體內存在 TUBA4A 基因變異富集，并證實了從發現隊列中獲得的結果。

　　除了與外顯子組基因序列相關的分析以外，論文作者還使用在家族性 ALS 病例中發現的 TUBA4A 變異基因進行了一系列體外功能研究。這些研究表明，細胞骨架功能被破壞或擾亂可能是 ALS 的致病機制之一。這一觀點得到了文獻印證，文獻綜述結果表明另外還有四個細胞骨架基因（PFN1、DCTN1、PRPH 和 NEPH）與 ALS 相關，并且至少有七種其它微管蛋白與數種神經發育及神經退行性疾病的發病有關。如果該論文的結果可以在今后的研究中再現，則全外顯子組罕見基因變異負擔分析則有可能用于研究其它遺傳性疾病。

　　目前，還沒有能夠有效治療ALS 的方法。對 ALS 易感基因的鑒定將增進我們對這種疾病的病因和發病機制的了解，進而在今后長期采用藥物干預減輕 ALS 患者的病痛，并最終治愈ALS。