克氏綜合征患者的睪酮補充治療

    克氏綜合征（Klinefelter syndrome），又稱先天性生精小管發育不全，是一種性染色體異常所致的疾病，為臨床上最常見男性腺功能減退性疾患，系高促進腺激素性腺功能減退。因促卵泡刺激素（FSH）增高，睪酮、游離睪酮正常偏低，E2/T比例增大等內分泌改變導致無精癥、第二性征發育差、性欲低、勃起功能障礙、男子女性型乳房、骨質疏松、智力減退、精神狀態差、自信心不足等癥狀，睪酮補充治療有有較好療效。 

    1、資料與方法 
    1.1臨床資料
選自2007年10月至2010年10月我院共診治的克氏綜合征患者27例，年齡17~30歲，平均26.8歲。身高160~187cm，平均176.4cm。20例胡須、腋毛少；陰毛：PH2 8例、PH3 19例；陰經長度（疲軟狀態下）3.0~9.5cm，平均6.25cm；睪丸容積1~8ml，平均3.5ml。其中5例因小睪丸、小陰經就診，1例合并隱睪，22例因婚后不育就診，檢查發現無精子癥21例、嚴重少精子癥1例，離心高倍鏡下可見1~2個精子。7例性欲低下，5例勃起功能障礙，15例不同程度男子女性型乳房，2例智力差，12骨質疏松，所有患者精神狀態差、自信心不足，3例睪丸活檢示精曲小管玻璃樣變，腔內無精子。內分泌檢查示睪酮值減低（3.82~8.42nmol/L，平均4.92 nmol/L）（正常值6.07~27.1 nmol/L），游離睪酮（6.31~2.7pg/ml，平均7.4 pg/ml）（正常值8.6954~0.69 pg/ml），促卵泡刺激素增高（28.6~42.8IU/L，平均32.1 IU/L）（正常值1.27~19.26 IU/L），促黃體生成素增加（10.5~20.5 IU/L）平均16.5 IU/L（正常值1.24~8.62U/L）。26例染色體檢查為47，XXY，1例為47，XXY/46，XY嵌合型，左手腕或脊背、骨骼X線均有不同程度骨質密度降低，15例B超顯示患者乳腺增生。 

    1.2治療 
    1例隱睪患者先行睪丸下降固定術。診斷明確后開始服用安特爾40mg/次，2次/日，吃飯時服用，同時加強營養，服藥時進食油脂稍高食物。開始1個月后復查睪酮、游離睪酮，根據睪酮、游離睪酮監測變化以及患者局部反應情況逐漸增減安特爾用量，最大達120mg/次，2次/d。以后2~3個月復查睪酮、游離睪酮1次，3~6個月復查X線1次，乳腺增生者行B超檢查，定期檢查第二性征變化情況，最終選擇合適劑量長期維持治療。 

    2、結果 
    2.1隨訪 
    本組隨訪6個月~3年治療前后變化 
    2.2不良反應 
    治療過程中未發現與睪酮替代治療有關的不良反應，如紅細胞增多、代謝異常、坐瘡及異常勃起等。 

    3、討論 
    克氏綜合征Klinefelter于1942年首選確認。其性染色體較正常多出一條以上的X染色體，常見的核型為47XXY，占80%，其他為48XXXY，49XXXXY等，克氏綜合征作為一種先天性染色體異常上疾病，其發病原因可能是由于精子或卵子在減速分裂時X染色體的不分離所致，也可能是由于受精卵有絲分裂時發生染色體的不分離所致。克氏綜合征患者最明顯的內分泌激素改變是血清FSH和LH水平明顯升高，其中，以FSH水平升高最為明顯，這提示睪丸生精小管持久損害。在青春發育時期，其睪酮水平可以正常；在25歲左右，平均睪酮水平大約只有正常男性的一半3.血清熊二醇水平和睪酮結合蛋白水平大約是正常男性的兩倍。雌二醇水平升高與男性的乳腺發育有關。隨著睪丸進一步受損，睪酮和雌二醇的分泌隨之減少。這種激素水平變化的結果，導致患者表現為一定程度的女性化和雄性化不足。乳腺發育是患者女性化不足。乳腺發育是患者女性化的常見表現之一。血清熊二醇水平越高，睪丸水平越低，越容易發生男性乳腺發育。此類患者的另一個特點是生精小管發生玻璃樣變性，導致精子生成障礙，這是染色體異常所致。 

    本病的發病率為1/600，男性鼻不育癥的1/10。典型克氏綜合征以小睪、無精子為主要臨床表現。患者青春期前五明顯癥狀不易被發現，因患者睪酮正常偏低，青春期陰經、男性第二性征可不同程度發育但全身體毛發育較差，陰毛、胡須稀少而腋毛常常缺如，身高下身長于上身。很少就診，部分以小睪丸、小陰經就診。青春期后多因婚后不生育就診，部分因睪酮低引起性欲低、勃起功能障礙而就診。隨年齡增大睪酮不足導致性欲降低下、勃起功能障礙、男子女性乳房（3%~5%可發展為乳癌）、骨質疏松、精神狀態差，自信心不足等癥狀逐漸明顯。 

    克氏綜合征需與其臨床表現相似的XX男性綜合征鑒別，XX男性綜合征表現小而硬的睪丸，常有男性乳房增生、小陰經和無精子癥。睪丸活檢曲細精管硬化，導致促銷性激素升高和睪酮降低。與典型克氏綜合征不同的是患者身高較矮，沒有明顯的智力缺陷，尿道下裂發生率較高。染色體核型表現為46XX。另外克氏綜合征還需與隱睪、無睪征、低促性腺激素性腺功能低下癥、先天性腎上腺增生癥等鑒別。隱睪是睪丸位于腹腔內或者腹股溝，有的患者可以再腹股溝接觸到睪丸，b超可發現睪丸，但個沒到達陰囊內。可以伴有FSH和LH水平的升高。根據睪丸內細胞分化的成熟程度，臨床表現有很大的差異。無睪癥是高促性腺激素性腺功能減退癥中的一種，體檢未發現睪丸，B超未發現睪丸，睪酮水平非常低。低促性腺激素性腺功能低下癥是因為遺傳因素導致男性患者青春期發育延遲或青春期不發育。這些患者的睪丸體積小于3ml，FSH、LH及T水平下降，是確定診斷的要點。先天性腎上腺增生癥表現為平時容易發生惡心、嘔吐、食欲下降、體型消瘦、皮膚偏黑、容易感冒和腎上腺皮質激素缺乏有關的臨床表現，皮質醇、24UFC、ACTH、17a勁孕酮、孕酮、腎上腺、CT等檢查可鑒別。 

    克氏綜合征的治療方法主要是睪酮替代治療，一般需終身用藥，以維持男性正常的生理功能。雄激素治療可促進患者第二性征發育，改善精神和體力，增加性欲，減少男性乳腺增生。終身睪酮替代治療還可改善克氏綜合征患者睪酮缺乏引起的骨質疏松，進而降低患者發生骨折的風險，但睪酮治療睪丸大小無改變，不能促進精子的生成。治療從小劑量雄激素開始，臨床上經常選用口服十一酸睪酮。此藥為一種脂溶性天然睪酮，通過淋巴吸收直接進入血液循環，不經過肝臟代謝，保證了血液濃度，避免肝損傷。劑量為400mg/次，2次/d。如果骨骼已經閉合，可在6~12個月內使睪酮水平逐漸升高到成人水平。如果骨骼未閉合，為更好的獲得終身高，需延長中小劑量雄激素替代的時間，模擬青春期發育所需時間23年。一般在治療1~2周后，陰經勃起次數會明顯增多，3~6個月后，就可觀察到陰經增粗增長。6~12個月后有陰毛和腋毛出現。一般情況下，經過2~3年的雄激素替代治療，患者可有明顯的雄性化表現。骨密度在治療2~2年后能夠達到接近接近正常人的水平。此后，此后患者需長期維持雄激素治療，以維持正常的性欲和體力。在雄激素替代治療的過程中，首先需詢問用藥前后，患者精神狀態、自我感覺、性功能有明顯變化。部分患者用藥后精神狀態明顯改善，自我感覺良好，尤其是自信心得到了很大的提高。這可能是藥物對神經系統的影響以及性功能改善有關。其次需觀察有無男性化的表現，如座瘡增多、陰毛增長、胡須生長、肌肉變得強壯、肌力增加等。接受替代治療患者還需定期測定身高、體重、睪酮水平、FSH、LH、血紅蛋白、骨密度、骨齡、血脂和血糖的變化。所有患者均服用安特爾治療，無明顯不良反應發生。 

    本組患者經睪酮補充在后，第二性征不同程度發育、性欲增強、勃起功能障礙好轉、乳腺增生減少、無乳癌發生、骨質疏松改善、精神狀態好轉、自信心增強、精液量增多但無精子。睪酮補充治療對克氏征患者生精無效，對改善睪酮缺乏引起各種癥狀安全、有效。
（徐興澤，白文俊，克氏綜合征患者的睪酮補充治療[J]中國性科學2012年12月第21卷 第12期）

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