美羅華作用機理是什么?有哪些臨床應用?

來源：百濟新特藥房網(wǎng) 發(fā)布時間：2010/4/8 11:22:56

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答：美羅華（利妥昔單抗，Rituximab，Mabthra）是一種高純度的人鼠嵌合基因工程抗體，其部分可變區(qū)為鼠源，其余可變區(qū)及恒定區(qū)為人源，主要針對靶細胞表面的抗原CD20，1997年FDA批準治療復發(fā)、難治的惰性B細胞淋巴瘤，成為第一個批準應用的單抗類藥物，經(jīng)過近年超過20萬人的應用，美羅華逐漸成為B細胞淋巴瘤的一線治療藥物，并在其他類型淋巴瘤、骨髓瘤、自身免疫病等疾病的治療上有了很大進展。

1.作用機理
    美羅華為IgG1型單抗，含1328個氨基酸，分子量144kd，鼠源性的Fab段與CD20有較高的親和力，人IgG1Fc段代替鼠Fc片段后不僅半衰期延長，而且免疫原性更弱，可降低誘導人抗鼠抗體的產(chǎn)生，最重要的是人IgG1Fc片段與人類補體及各種效應細胞的結合能力較鼠Fc片段強1000倍，因此能更有效地介導細胞凋亡。

    美羅華與CD20+B細胞結合后通過以下途徑起作用：（1）通過信號傳導誘導細胞凋亡（2）通過誘導抗體依賴性細胞毒作用殺傷靶細胞（3）通過補體介導的細胞毒作用溶解靶細胞（4）使化療耐藥細胞恢復對化療藥物的敏感性。

2.臨床應用進展
    （1）單藥治療惰性淋巴瘤：針對惰性淋巴瘤至今已經(jīng)有超過100項臨床研究，單藥治療復發(fā)或難治的惰性淋巴瘤有效率可達50%，1998年一項大規(guī)模、前瞻性、多中心的單藥臨床研究中，166例復發(fā)難治惰性NHL取得了總有效率（ORR）48%、完全緩解率（CR）6%的效果，作為一線治療，2001年的臨床研究發(fā)現(xiàn)RR73%，CR26%。

    （2）侵襲性NHL：美羅華治療彌漫大B細胞淋巴瘤（DLCL）和套細胞淋巴瘤（MCL）ORR30-38%，1998年Coiffier等應用美羅華作為二線治療侵襲性淋巴瘤，結果CR9%，PR22%，歐洲另一項大規(guī)模臨床試驗證明美羅華一線治療MCL RR38%，二線RR37%，中位緩解時間1.2年。

    （3）與化療聯(lián)合應用：總體RR大于80%，CR高達40-63%，著名的GELA試驗對399例老年DLCL患者采用Mabthra+CHOP方案與單純8療程CHOP方案對比，結果CR52%vs37%，RR82%vs69%，2年DFS70%vs57%，而毒性無差異。目前化療+美羅華已成為公認的B細胞NHL一線治療方案。

    （4）在自體造血干細胞移植中的應用：自體造血干細胞移植是治療惡性淋巴瘤的有效方法，但如何去除移植物中污染的腫瘤細胞和清除體內殘留的淋巴瘤細胞，是自體造血干細胞移植急需解決的問題。近年的臨床研究證實應用利妥昔單抗是解決上述問題的有效治療方法。1999年Buckstein證實干細胞動員前或動員中使用利妥昔單抗凈化可清除80%,的bcl-2癌基因陽性的造血干細胞，而對采集的造血干細胞無任何不良影響，并對血液學恢復時間和植入無影響。自體造血干細胞移植后使用利妥昔單抗可清除殘余的淋巴瘤細胞，從而保持高分子水平緩解率，并持續(xù)較長時間。

    （5）多發(fā)性骨髓瘤：骨髓瘤細胞20%表達CD20，但給予地塞米松、氟達拉濱、干擾素、粒細胞集落刺激因子、反應停等可以增加CD20的表達，從而增加美羅華的療效，目前正在進一步試驗中。

    （6）自身免疫病中的應用：自身免疫病中B細胞起重要作用，表現(xiàn)為B細胞增多，功能異常活躍，且具有抗凋亡活性，從而持續(xù)地產(chǎn)生大量自身抗體，促進自身免疫病的發(fā)生、發(fā)展，另外高水平的輔助性T細胞的細胞因子如IL-4、IL-10、IL-13等可作用于B細胞，刺激B細胞增殖分化，增強活化T、B淋巴細胞表面CD40L表達，高水平的CD40L又進一步促進輔助性T細胞的細胞因子分泌，并通過淋巴細胞間的相互作用促進B細胞處于高度活化狀態(tài)，或激活B細胞旁路，致使大量自身抗體產(chǎn)生，同時激活補體系統(tǒng)，導致多種組織器官損傷。美羅華可以通過多種途徑殺滅B細胞，在治療自身免疫病方面有一定的理論依據(jù)，目前試用于其他方法治療無效的患者。血小板減少性紫癜主要是T細胞功能紊亂，導致B細胞分泌自身抗血小板的抗體，對于激素、切脾、大劑量免疫球蛋白等治療無效的患者，應用美羅華治療取得了一定療效，如2002年Stasi等報道25例患者取得了RR52%、CR20%的療效，統(tǒng)計學顯示臨床療效與血小板相關抗體PAIG和補體C3水平明確相關。美羅華治療自身免疫性溶血性貧血取得了更好的療效，綜合國外4篇文獻25例患者，全部有效，緩解持續(xù)時間多在1年以上。在類風濕性關節(jié)炎患者國外報道10例中明顯改善5例，改善2例，CRP、RF均有下降甚至恢復正常。另外美羅華對于難治性的SLE、純紅細胞性再障、冷球蛋白血癥、化學治療后血小板減少癥、冷凝集素綜合征，均取得了癥狀、實驗室檢查及病情的緩解。

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