兒童藥臨床研究到底有多難？臨床數(shù)據(jù)外推適合于 OR 不適合于哪些品類？臨床數(shù)據(jù)外推就不需要做臨床研究了嗎？

　　近日CDE發(fā)布關(guān)于征求《成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則》意見的通知。其目的是鼓勵研制兒科用藥，保障兒童患者用藥，減少不必要的兒科人體臨床試驗(yàn)研究，科學(xué)地利用已有成人用藥的數(shù)據(jù)，通過成人用藥數(shù)據(jù)系統(tǒng)性整合、定性數(shù)據(jù)評估、定量證據(jù)綜合、PK/PD模型、終點(diǎn)等外推方法，完善和豐富藥品說明書中兒科人群用藥信息，指導(dǎo)兒科臨床用藥。

　　識敏信息分析我國CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺發(fā)布的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：與兒童適應(yīng)癥相關(guān)的藥品臨床試驗(yàn)自2014年起數(shù)量一直維持在20例左右的水平；2013年公布的臨床登記號中有33%目前的狀態(tài)是“進(jìn)行中，招募中”，2014年此情況相對較好，僅16%在“進(jìn)行中，招募中”狀態(tài)，2015年59%的案例仍在“進(jìn)行中，招募中”狀態(tài)。

　　疫苗——

　　兒科臨床研究NO.1

　　2013年至今兒童適應(yīng)癥相關(guān)的臨床登記號中，29%是來自疫苗。用于兒科患者的疫苗中，27%的疫苗主要與脊髓炎癥相關(guān)，21%與肺炎相關(guān)。

　　脊髓灰質(zhì)炎（脊灰）是由3種血清型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）脊灰病毒（Poliovirus，PV）中的任意一種引起的急性腸道傳染病。口服脊灰減毒活疫苗（Oral Poliomyelitis Attenuated Live Vaccine，OPV）可誘導(dǎo)腸道局部和全身產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答。2016年9月CFDA公布的獲批藥物中，就有中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所研發(fā)的脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗糖丸（人二倍體細(xì)胞）（批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字S20160002），用于預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗脊髓灰質(zhì)炎病毒免疫力。

　　數(shù)據(jù)外推政策：

　　利好化學(xué)藥

　　貧血是兒科化學(xué)藥的主要臨床研究方向之一。依地酸鐵鈉口服液用于治療缺鐵性貧血兒童患者、對其它口服形式的鐵制劑不能耐受的孕婦，以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的貧血。地拉羅司（恩瑞格）治療6歲以下β地貧患者鐵過載。注射用亞葉酸鈉和亞葉酸鈉注射液用于當(dāng)口服葉酸療效不佳時口炎性腹瀉、營養(yǎng)不良、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細(xì)胞性貧血，但對維生素B12缺乏性貧血不適用。

　　雖然左乙拉西坦片和左乙拉西坦緩釋片的適應(yīng)癥為成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療，但仔細(xì)分析臨床登記信息后發(fā)現(xiàn)，基本所有的生物等效性試驗(yàn)方案設(shè)計都是在18歲以上的患者，原研藥的設(shè)計在16歲以上，都沒有相應(yīng)的兒童試驗(yàn)設(shè)計部分，申報的適應(yīng)癥只是直接參考國外已上市原研藥的適應(yīng)癥。

　　全球兒科藥物超說明書使用的現(xiàn)象十分普遍，主要原因包括患兒數(shù)量少于成人、在患兒開展臨床試驗(yàn)存在特有的倫理挑戰(zhàn)、研究中需要為患兒提供特殊保護(hù)等。這些原因使得開展兒科臨床試驗(yàn)的難度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于成人研究。因此，難以通過大規(guī)模確證性臨床試驗(yàn)獲得患兒的研究數(shù)據(jù)，支持其用于每個特定年齡階段的安全性和有效性。

　　另一方面，從倫理學(xué)考慮，采用新技術(shù)和建立新方法，減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)，有利于使兒科人群的痛苦小化。盡可能減少兒科臨床試驗(yàn)中的受試者數(shù)量，利用已有數(shù)據(jù)，通過數(shù)據(jù)外推來完善和豐富兒科用藥信息，指導(dǎo)臨床用藥，成為了保證兒科患者用藥安全的重要和必要的途徑。鑒于此，左乙拉西坦片和左乙拉西坦緩釋片沒有設(shè)計4歲——18歲患者的臨床試驗(yàn)尚可理解，畢竟由國外兒科數(shù)據(jù)向我國兒科推導(dǎo)，也是近年來行業(yè)比較認(rèn)可的方向。

　　國外兒科數(shù)據(jù)向我國兒科推導(dǎo)主要是通過外推的原則，將在歐美和周邊國家上市的兒科藥物，或者已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥外推到我國的兒科人群，減少在我國兒科患者開展不必要的重復(fù)研究。《成人用藥數(shù)據(jù)外推在兒科人群藥物臨床試驗(yàn)及相關(guān)信息使用的技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》將加快歐美和周邊國家上市的兒科藥物在我國的引進(jìn)。

　　值得注意的是，國外已有兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并不代表不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，而是將臨床試驗(yàn)研究在成人患者間進(jìn)行：首先應(yīng)評價不同國家或地區(qū)的疾病流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)理和疾病進(jìn)展預(yù)后等是否存在差異；在此基礎(chǔ)上，評價國內(nèi)外成年患者試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，重點(diǎn)針對種族差異進(jìn)行評價，包括是否存在臨床藥理學(xué)和治療學(xué)（醫(yī)療實(shí)踐、安全有效性數(shù)據(jù)）等方面的差異，如在上述各方面差異性比較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

　　中成藥研究：

　　以呼吸與胃腸疾病為主

　　中成藥方面，共17個中藥產(chǎn)品22個受理號產(chǎn)品，劑型以顆粒、膏劑和貼劑為主。適應(yīng)癥主要是呼吸道疾病，如急性上呼吸道感染（感冒風(fēng)熱證）所致發(fā)熱癥狀和支氣管哮喘，以及胃腸道疾病，如功能性便秘食積、小兒輪狀病毒性腹瀉等。

　　相較于國外已上市的兒科化學(xué)藥，中藥兒科藥的開發(fā)難度相對較大。中藥產(chǎn)品由于沒有化學(xué)藥那般可以參考國外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，往往需要對國內(nèi)患兒進(jìn)行臨床研究試驗(yàn)，如牛黃小兒退熱貼的目標(biāo)患者是1歲（小年齡）至5歲（年齡），小兒便通顆粒的目標(biāo)患者0.5歲（小年齡）至14歲（年齡）。

　　來源： 醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報 邊界

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