普樂(lè)可復(fù)-----防止肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng)

普樂(lè)可復(fù)
Prograf

制造商
藤澤

性狀
除有效成分外，本藥含有羥丙及甲基纖維、croscarmellose之鈉鹽、乳糖、硬脂酸鎂及二氧化肽(E171)。5 mg膠囊尚含有紅色氧化鐵(E172)。

適應(yīng)癥
預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng) ；治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其它免疫抑制藥物無(wú)法控制的移植物排斥反應(yīng)。

藥理作用
在分子水平，他克莫司的作用顯然是利用其與細(xì)胞性蛋白質(zhì)(FKBP12) 相結(jié)合，而在細(xì)胞內(nèi)蓄積產(chǎn)生效用。FKBP12-他克莫司復(fù)合物會(huì)專一性地結(jié)合以及抑制calcinurin，其會(huì)抑制T細(xì)胞中所產(chǎn)生鈣離子依賴型訊息傳導(dǎo)路徑作用，因此防止不連續(xù)性淋巴因子基因的轉(zhuǎn)錄。本藥是具有高度免疫抑制的藥物，其活性在體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中都已被證實(shí)。本藥抑制形成主要移植排斥作用之細(xì)胞毒性淋巴球的生成。本藥抑制T細(xì)胞的活化作用以及T輔助細(xì)胞依賴型B細(xì)胞的增生作用，也會(huì)抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干擾素等淋巴因子的生成與白介素-2受體的表達(dá)。在分子水平，本藥的效應(yīng)似乎是由結(jié)合到細(xì)胞性蛋白質(zhì)(FKBP)所產(chǎn)生，此蛋白質(zhì)也會(huì)造成該化合物累積在細(xì)胞間。在體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，本藥顯示出對(duì)肝臟及腎臟移植有效。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收 ：老鼠的研究顯示，他克莫司是由胃腸道吸收，主要的吸收位置為上胃腸道。在人體中，口服給藥后，他克莫司由胃腸道吸收的變異性大。他克莫司約在1-3 小時(shí)左右可達(dá)到血中最高的濃度(Cmax)。在一些病患中，本藥會(huì)持續(xù)一段時(shí)間的吸收而形成相對(duì)平坦的吸收曲線。他克莫司的平均（±SD）吸收參數(shù)列在下表中。

肝臟移植病患在口服給藥后（0.15 mg/kg，一天兩次），大部分病患在3天后他克莫司濃度可以達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)進(jìn)食含中等脂肪含量食物后，他克莫司的口服生物利用率將會(huì)降低，因此降低全血中的AUC (27%)及Cmax (50%)和增加Tmax (173%)。當(dāng)他克莫司和食物同時(shí)并服時(shí)，吸收的速率及程度會(huì)降低。膽汁不會(huì)影響他克莫司的吸收，因此開始治療時(shí)就給予口服劑量，或者肝臟移植病患在早期從靜注療法轉(zhuǎn)換成口服療法皆是有可能的。曲線下面積以及穩(wěn)定狀態(tài)之血藥谷濃度之間有良好的關(guān)聯(lián)性。因此監(jiān)測(cè)血藥谷濃度可以提供良好的全身吸收評(píng)估。

分布及排除 ：在人體，靜脈輸注他克莫司后期生理分布可以用二相法描述。他克莫司和紅細(xì)胞會(huì)強(qiáng)力結(jié)合并導(dǎo)致其全血/血漿他克莫司濃度的分布為20:1。在血漿中此藥物會(huì)和血漿蛋白高度結(jié)合(>98.8%) 。主要是血清白蛋白以及 α-1-酸糖蛋白結(jié)合。
他克莫司可廣泛地分布在體內(nèi)。由血漿濃度所算出之穩(wěn)定狀態(tài)下的分布體積約為1300升（健康個(gè)體）。由全血濃度所算出的相對(duì)應(yīng)資料則約為47.6升。
他克莫司的全身清除率(TBC)低。從全血濃度所估算出的健康個(gè)體平均清除率為2.43 L/hr。在成年肝臟移植者，全身清除率為4.1 L/hr。在兒童肝臟移植者，其全身清除率約為成年肝臟移植者全身清除率的兩倍。在腎臟移植者，全身清除率為6.7 L/hr。
有證據(jù)顯示，當(dāng)病患的臨床狀況改善時(shí)，他克莫司的藥物動(dòng)力學(xué)改變。在肝臟移植病患，從移植后的第7天到移植后的第6個(gè)月，其平均口服劑量可以降低28%，而尚能維持他克莫司的平均谷濃度。清除率和/或生物利用率的改變應(yīng)該是這些效應(yīng)的發(fā)生原因。
他克莫司的半衰期長(zhǎng)且不固定。在健康志愿者中，半衰期約為43小時(shí)。在兒童及成年肝臟移植者，平均半衰期分別為12.4及11.7小時(shí)。在成年腎臟移植者，平均半衰期為15.6小時(shí)。
代謝及生物轉(zhuǎn)化 ：他克莫司由肝臟代謝后清除。細(xì)胞色素P450 3A4酶主要進(jìn)行此代謝作用。也有證據(jù)顯示有胃腸道的代謝作用。至目前為止，已測(cè)定出8種代謝物，其中只有一種代謝物和他克莫司相比之下顯示出有免疫抑制活性。
排泄：利用口服及靜注給予14C-標(biāo)定他克莫司之后，大部分的放射活性是由糞便中排除掉。約有2%是由尿液中排除。在尿液及糞便中所測(cè)得之未變化的他克莫司小于1%。這個(gè)結(jié)果說(shuō)明了他克莫司從身體中排除之前幾乎已經(jīng)完全被代謝，且膽汁是主要的排除途徑。

造成變異性的混淆性因子 - 年齡、個(gè)體差異、代謝作用及并存的病理情況（腎衰竭、肝功能不全）所導(dǎo)致之變異 ：有限的經(jīng)驗(yàn)顯示，本藥的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)在老年病患中不改變。兒童需要較高劑量的本藥，為成年人建議劑量的1.5-2倍，這可能是由于其有較高的代謝轉(zhuǎn)變率。

肝機(jī)能障礙病患 ：與具有正常肝功能的病患相比，有血藥濃度較高（相對(duì)地有較長(zhǎng)半衰期及較低清除率）的傾向。由于此藥物廣泛地被肝臟所代謝，肝功能不正常病患應(yīng)該小心地監(jiān)測(cè)全血濃度，并且需要調(diào)整劑量。
腎機(jī)能障礙病患：由于此藥物幾乎完全被代謝，具高脂溶性且分子量為882，所以無(wú)法用透析除掉。此外給予單一靜脈注射劑量后，其中小于1%進(jìn)入尿液中。因此從藥物動(dòng)力學(xué)的觀點(diǎn)，腎衰竭病患或者腎透析病患并不需要改變其劑量療程。但是對(duì)于因?yàn)樗幬镆�起腎功能不正常之病患而言，有必要調(diào)整劑量。

用法用量

下列口服及靜脈注射給藥之建議劑量只是概略指標(biāo)，本藥的實(shí)際劑量應(yīng)依據(jù)個(gè)別病人的需要而加以調(diào)整，建議劑量只有起始劑量，因此治療過(guò)程中應(yīng)藉由臨床判斷并輔以他克莫司血中濃度的監(jiān)測(cè)以調(diào)整劑量。

靜脈注射給藥 輸注用濃縮液必須在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食鹽水稀釋。所形成的最終輸注用溶液的濃度必須在0.004-0.1 mg/mL范圍間。24小時(shí)內(nèi)輸注20-250 mL。此溶液不可以一次全量快速注釋給藥。

當(dāng)患者的狀況允許時(shí)，應(yīng)盡快將靜脈注射療法改為口服療法。靜脈注射療法不應(yīng)該連續(xù)超過(guò)7天。

首次免疫抑制劑量 - 成人 肝臟移植者為0.1-0.2 mg/kg/天，腎臟移植患者為0.15-0.3 mg/kg/天，分2次口服。應(yīng)該在肝臟移植手術(shù)后約6小時(shí)以及腎臟移植手術(shù)24小時(shí)內(nèi)開始給藥。如果病患的臨床狀況不適于口服給藥，則應(yīng)該給予連續(xù)24小時(shí)的靜脈輸注他克莫司治療。起始靜脈注射劑量對(duì)肝臟移植患者為0.01-0.05 mg/kg/天，而對(duì)腎臟移植患者為0.05-0.1 mg/kg/天。

首次免疫抑制劑量 - 兒童 兒童病患通常需要成人建議劑量的1.5-2倍，才能達(dá)到相同的治療血濃度。肝臟及腎臟移植 ：0.3 mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服給藥時(shí)，應(yīng)該給予連續(xù)24小時(shí)的靜脈輸注，對(duì)肝臟移植的兒童為0.05 mg/kg/天，而對(duì)腎臟移植的兒童為0.1 mg/kg/天。

維持治療 需要口服本藥來(lái)達(dá)到連續(xù)免疫抑制作用以維持移植物的生存。在維持治療中常可減低劑量。主要是根據(jù)各病患個(gè)體對(duì)于排斥及耐受性的臨床評(píng)估而調(diào)整。在病患手術(shù)后的恢復(fù)期，本藥的藥物動(dòng)力學(xué)可能會(huì)改變，因此需要調(diào)整本藥的劑量。如果疾病發(fā)生變化（例如產(chǎn)生排斥現(xiàn)象），必須考慮更換免疫抑制療法。增加激素、使用短期的單株/多株抗體以及增加本藥的劑量都曾被用來(lái)控制排斥發(fā)作。如果有中毒征兆（例如明顯的不良反應(yīng)）出現(xiàn)，必須降低本藥的劑量。當(dāng)本藥和激素合用時(shí)，激素用量通�？梢詼p低，且在少數(shù)病例中可以持續(xù)地進(jìn)行單一治療法。

對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制治療無(wú)效 如果病患以傳統(tǒng)免疫抑制治療無(wú)效，出現(xiàn)排斥作用時(shí)，本藥的治療應(yīng)該以該特定移植中首次免疫抑制所建議的初始劑量來(lái)開始給藥。同時(shí)給予環(huán)孢素及本藥可能會(huì)延長(zhǎng)環(huán)孢素的半衰期，并且產(chǎn)生毒性作用。應(yīng)該在考慮環(huán)孢素的血濃度以及病患的臨床狀況后，方可開始使用本藥治療。實(shí)際上，通常是在停止給予環(huán)孢素后12-24小時(shí)才開始使用本藥。由于環(huán)孢素的清除率可能會(huì)受影響，所以在換藥后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)環(huán)孢素的血藥濃度。

特殊病人

肝功能不全之病患 ：對(duì)于手術(shù)前或手術(shù)后功能不全，如最初移植物功能不良的病患可能需要減低劑量。

腎功能不全之病患 ：由于他克莫司的腎清除率很低，所以依據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)的原則是不需要調(diào)整劑量。但是由于其潛在的腎毒性，所以建議小心監(jiān)測(cè)包括血肌酐、肌酐清除率的計(jì)算及排尿量等腎功能。本藥的血中濃度不因透析而降低。
老年病患 有限的經(jīng)驗(yàn)顯示其劑量應(yīng)同成年患者。

不良反應(yīng)

由于大部分用藥者存在有嚴(yán)重的疾病和同時(shí)并用許多其它藥物，常很難確定與免疫抑制藥物有關(guān)之不良反應(yīng)。有證據(jù)顯示，下列許多藥物不良反應(yīng)是可逆轉(zhuǎn)的，并且可經(jīng)由劑量降低而改善。和靜脈給藥相比，口服給藥發(fā)生不良反應(yīng)的頻率明顯地較低。下列藥物不良反應(yīng)乃是依據(jù)身體系統(tǒng)及其發(fā)生頻率來(lái)編排的。

心血管系統(tǒng) - 經(jīng)常性 ：高血壓。偶發(fā)性 ：心絞痛、心悸、滲液（例如心包積液、胸膜積液）。罕見性 ：包含休克之低血壓、心電圖異常、心律失常、心房/心室纖顫以及心跳停止、血栓靜脈炎、出血（例如胃腸道、大腦）、心力衰竭、心臟擴(kuò)大、心跳緩慢、心室和/或室間隔肥大（包括心肌�。�。特異性 ：血栓、栓塞（例如肺栓塞）、缺血（例如大腦）、梗塞（例如心肌、腎、腦）、昏厥、心包炎、血管疾病。

神經(jīng)/感覺(jué)系統(tǒng) - 經(jīng)常性 ：震顫、頭痛、失眠、知覺(jué)失常、視覺(jué)失常（例如白內(nèi)障、弱視）。偶發(fā)性 ：抑郁、神經(jīng)病變、神經(jīng)過(guò)敏、焦慮、緊張、情緒不穩(wěn)、健忘、腦病變。罕見性：偏頭痛、精神混亂、昏眩、反應(yīng)降低、嗜睡、幻覺(jué)、多夢(mèng)及思維異常、激動(dòng)、精神異常、青光眼、聽覺(jué)障礙（例如耳鳴、耳聾）、畏光。特異性 ：麻痹（例如四肢癱瘓）、昏迷、抽搐、遲鈍、言語(yǔ)失常（例如失語(yǔ)癥、發(fā)音障礙）、反射失常、敵意、視網(wǎng)膜病變、皮質(zhì)性眼盲、味覺(jué)喪失。

腎臟 - 經(jīng)常性 ：腎功能異常（如血肌酐升高、尿素氮及尿量的增加或減少）。偶發(fā)性 ：腎組織受損（如腎小管壞死）。罕見性 ：透析依賴性腎功能衰竭、蛋白尿、血尿、腎水腫。特異性 ：溶血性尿毒癥、腎小球�。�腎小球炎、腎炎）。
消化系統(tǒng) - 經(jīng)常性 ：便秘、腹瀉、惡心。偶發(fā)性 ：膽管炎、嘔吐、肝功能異常、黃疸、體重及食欲改變、發(fā)炎性癥狀、胃腸道功能失常（例如消化不良）。罕見性 ：肝組織受損（例如硬化、壞死）、吐血、腸阻塞、腹水、吞咽困難。特異性 ：胰腺炎、肝腫大、肝衰竭、膽管變形。

代謝及電解質(zhì) - 經(jīng)常性 ：高血鈣、高血糖、低血磷。偶發(fā)性：糖尿病、酸/堿平衡失調(diào)、血量過(guò)多癥、低血鉀、高尿酸血癥（包括痛風(fēng)）、淀粉酶增加。罕見性：血液中鎂離子、鈣離子、蛋白質(zhì)、鈉離子濃度降低 ；血中鈣離子、磷酸鹽濃度增加、脫水 ；高血脂癥、低血糖。特異性 ：高血鎂、肌酸磷酸激酶增加。

骨骼與肌肉 - 偶發(fā)性 ：抽筋。罕見性 ：骨質(zhì)疏松。特異性 ：肌肉無(wú)力、缺血性骨壞死、關(guān)節(jié)炎、肌病變。
呼吸系統(tǒng) - 偶發(fā)性 ：肺功能損傷（例如呼吸困難）、肺萎陷。罕見性 ：氣喘。特異性 ：呼吸衰竭、肺纖維化。
皮膚 - 偶發(fā)性 ：脫毛、瘙癢、出汗、皮疹、光過(guò)敏。罕見性 ：男性女乳癥、多毛癥、蕁麻疹。特異性 ：紅斑（例如結(jié)節(jié)紅斑）。

血液及淋巴系統(tǒng) - 經(jīng)常性 ：白細(xì)胞增生。偶發(fā)性 ：白細(xì)胞減少、貧血（例如再生不良性、溶血性）。罕見性 ：血小板減少、脾腫大、嗜酸性白血球過(guò)多、血小板增多癥。特異性 ：凝血異常、骨髓抑制、血小板減少性紫癜。
其它 - 偶發(fā)性 ：不同器官系統(tǒng)（例如中樞神經(jīng)、呼吸、心血管）水腫、局部疼痛（例如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、腹痛、胸痛）、無(wú)力、發(fā)燒。特異性 大小便失禁、前列腺異常、甲狀腺及甲狀旁腺異常。

惡性腫瘤 - 已知惡性腫瘤會(huì)發(fā)生在免疫抑制治療中。他克莫司治療中曾有特異性之病例被報(bào)告會(huì)發(fā)生良性及惡性腫瘤（例如淋巴及骨髓的上皮及間葉組織）。

自身免疫疾病 - 接受他克莫司的病患中曾有特異性病例發(fā)生自身免疫反應(yīng)（例如血管炎、Lyell綜合征、Stevens-Johnson綜合征）。

過(guò)敏反應(yīng) - 使用他克莫司治療的特異性病例中有過(guò)敏反應(yīng)及非抗體產(chǎn)生過(guò)敏性反應(yīng)，例如發(fā)紅、瘙癢及非抗體產(chǎn)生過(guò)敏性休克等。

感染 - 如同其它的免疫抑制藥物，接受他克莫司治療的病患對(duì)病毒、細(xì)菌、霉菌和/或原蟲感染的可能性會(huì)增加。總體而言，接受他克莫司治療的病患常有報(bào)告發(fā)生感染。先前已存在的感染癥狀可能將會(huì)惡化。全身性（敗血癥）和局部性（膿腫、肺炎）感染皆可能發(fā)生。如果他克莫司和其它免疫抑制藥物一同給予時(shí)，過(guò)度免疫抑制的危險(xiǎn)性將增加。

輸注液 ：避光并存放在25°C以下時(shí)，可放置24個(gè)月。在玻璃或聚乙烯瓶中利用生理鹽水或5%葡萄糖注射液配置后，應(yīng)于24小時(shí)內(nèi)用完。

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