肝臟移植簡(jiǎn)史

    艱難開(kāi)拓
　　今天，肝移植已經(jīng)成為很多終末期肝臟疾病患者的最后希望， 越來(lái)越多的人由于進(jìn)行了肝移植手術(shù)而重獲生命。自從上世紀(jì)60年代以來(lái)，全球已經(jīng)有8萬(wàn)例以上的患者接受了這一手術(shù)，每年以逾千例的速度遞增，許多患者獲得長(zhǎng)期而穩(wěn)定的生存，不少原本毫無(wú)希望的人們又回到社會(huì)中重新開(kāi)始自己的生活。這一技術(shù)已經(jīng)成為今日外科中最為人稱道的方法之一，肝移植技術(shù)也因之而成為衡量一個(gè)醫(yī)院乃至國(guó)家外科水平的標(biāo)志之一。
　　1963年，美國(guó)醫(yī)生Tohmas E Starzl遇到了一位棘手的病人。這是位患有先天性膽道閉鎖的3歲男孩。先天性膽道閉鎖是一種原因尚不十分明確的疾病，由于遺傳、發(fā)育和感染等可能的因素導(dǎo)致患者膽道閉塞，沒(méi)有通暢的膽道，患者的膽汁無(wú)法引流到腸道而積蓄于肝臟，肝臟由于膽汁淤積而損害，最終導(dǎo)致患兒因各種并發(fā)癥死亡。在到達(dá)醫(yī)院時(shí)，患者已經(jīng)處于十分危險(xiǎn)的狀況：重度黃疸、嚴(yán)重的肝功能損害，以及包括凝血功能障礙在內(nèi)的各種嚴(yán)重并發(fā)癥。為挽救孩子的生命，Starzl醫(yī)生想到了肝臟移植，如果能夠?qū)�沒(méi)有膽道且已經(jīng)嚴(yán)重受損的肝臟換成一個(gè)健康的正常肝臟，那就能使患兒恢復(fù)健康。在此之前的1955和1956年，另外兩位美國(guó)醫(yī)生已經(jīng)在狗身上進(jìn)行了肝移植實(shí)驗(yàn)，雖然并未成功，但他們的探索為肝移植手術(shù)技術(shù)的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。而此后的數(shù)年中，Starzl醫(yī)生就一直在進(jìn)行有關(guān)肝移植的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，并獲得了初步的進(jìn)展。因此，在經(jīng)過(guò)慎重考慮后，1963年3月1日，由Starzl主刀，為這位患者施行了人類有史以來(lái)的第一例肝移植手術(shù)。手術(shù)進(jìn)行得異常艱難，由于廣泛的組織粘連，僅切開(kāi)和進(jìn)入腹腔就用了數(shù)小時(shí)（而在普通腹部外科手術(shù)一般只需十余分鐘）。由于肝臟病變使門(mén)靜脈幾乎完全阻塞，使得腹腔組織中小靜脈壓力非常高，因此在對(duì)組織進(jìn)行切割時(shí)，鮮血不斷從切斷的血管中涌出，因?yàn)闊o(wú)法控制出血，患者在手術(shù)中不幸夭折。 Starzl在回憶這段歷史曾經(jīng)談到“這是一次令人悲傷的手術(shù)，我們手術(shù)前的工作絲毫無(wú)助于我們面對(duì)的如此巨大的風(fēng)險(xiǎn)”。盡管沒(méi)能獲得成功，但毫無(wú)疑問(wèn)這開(kāi)啟了移植外科的一個(gè)新紀(jì)元，這一年也因此成為臨床肝移植歷史的開(kāi)端。在總結(jié)經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上， Starzl又在同年為另外2位患者做了肝移植手術(shù)，手術(shù)本身是成功了，但限于條件，最終兩位患者都沒(méi)有能夠挺過(guò)手術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥。此后，又有一些美國(guó)和法國(guó)醫(yī)生進(jìn)行了嘗試，同樣由于技術(shù)手段的限制，也沒(méi)有1位患者存活超過(guò)1個(gè)月。
　　 Tohmas E Starzl為了使肝移植成為有臨床意義的技術(shù)，Starzl和同事一道進(jìn) 行了大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在已有經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上摸索和完善了手術(shù)技術(shù)。 1967年7月23日，他又為1位1歲半的肝癌患者做了肝移植手術(shù)， 這一次獲得了成功，患者平安度過(guò)術(shù)后的危險(xiǎn)期，并順利康復(fù)出 院，他因而成為歷史中第一位成功接受肝移植的人。這位患者活了400余天，最后因癌癥復(fù)發(fā)去世。
　　60年代剩下的幾年和整個(gè)70年代，肝移植仍然處于摸索之中， 由于這時(shí)還沒(méi)有出現(xiàn)特異性較好的免疫抑制劑，手術(shù)后的排斥反 應(yīng)仍然是困擾外科醫(yī)生與患者的大問(wèn)題；肝臟特殊的結(jié)構(gòu)也使手 術(shù)和手術(shù)后管理困難重重。不過(guò)，最需要解決的問(wèn)題還是防治免 疫排斥的問(wèn)題。
　　早在20世紀(jì)50年代開(kāi)始進(jìn)行腎移植時(shí)，醫(yī)生們就在尋求解決 手術(shù)后排斥問(wèn)題的辦法。此時(shí)，二戰(zhàn)剛剛結(jié)束，人們對(duì)原子彈輻 射造成的免疫損傷記憶猶新，研究者們受此啟發(fā)，并嘗試使用全 身照射殺死接受移植者（一般稱為受者）的骨髓造血細(xì)胞，同時(shí) 采用輸給供者骨髓的辦法重建受者免疫系統(tǒng)。這一想法雖然具有 理論上的吸引力，但采用這種處理的手術(shù)無(wú)一成功。以至于1960 年的BMJ（British Medical Journal,英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志）哀嘆到 “由于免疫學(xué)原因，同種腎臟移植可能注定要失敗。”
　　在研究幾乎陷入僵局時(shí)，1959年硫唑嘌呤的出現(xiàn)為器官移植 帶來(lái)了希望。這是一個(gè)至今仍被臨床使用的免疫移植劑，較之前 此曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)的類似藥物，它的毒性作用較小，免疫抑制效能高， 臨床使用相對(duì)安全。另一方面，人們?cè)缫咽褂媚I上腺皮質(zhì)激素抑制過(guò)度的炎癥、治療一些有自身免疫反應(yīng)參與的變態(tài)反應(yīng)性疾病。 因此，1953年以來(lái)，Starzl一直在嘗試將強(qiáng)地松（腎上腺皮質(zhì)激 素的一種）用于腎移植，并發(fā)現(xiàn)它確實(shí)能起到抗排斥的作用。這 樣一來(lái)，將硫唑嘌呤和強(qiáng)地松聯(lián)合應(yīng)用于移植病人的想法就產(chǎn)生 了。1963年，Starzl在腎移植患者中開(kāi)始聯(lián)合應(yīng)用硫唑嘌呤和強(qiáng) 地松，果然，這些聯(lián)合用藥患者的排斥反應(yīng)被抑制住了。很快， 這一方法被用于臨床肝移植，并成為在更有效的藥物出現(xiàn)前“標(biāo) 準(zhǔn)”的實(shí)質(zhì)器官移植抗排斥方法。但這兩種藥物的免疫抑制作用 是非特異的，也就是說(shuō)為了抑制引起移植排斥的細(xì)胞，它們不加 選擇的殺死或抑制大量與移植排斥無(wú)關(guān)的細(xì)胞，而這些細(xì)胞對(duì)于 防止感染、監(jiān)視惡變細(xì)胞具有非常重要作用。因此很多患者雖然 得到了新器官，但最終卻沒(méi)能躲過(guò)由抗排斥治療導(dǎo)致的感染和腫 瘤。直到70年
代末，肝移植的一年存活率還很低，所以那時(shí)人們 的眼中，肝移植還是十分危險(xiǎn)和不可靠的。
　　1979年，一個(gè)新藥的出現(xiàn)徹底改變了臨床移植的面貌，它就 是環(huán)孢素A（CsA）。這是第一個(gè)具有一定選擇性的免疫抑制劑， 它最初是作為一種抗真菌藥物從土壤真菌中得到的，后來(lái)在實(shí)驗(yàn) 中發(fā)現(xiàn)它能通過(guò)打斷淋巴細(xì)胞信號(hào)傳遞發(fā)揮抗排斥作用，由于它 主要作用在介導(dǎo)移植排斥的T淋巴細(xì)胞，相比之下顯然具有更多 優(yōu)勢(shì)。1979年，Calne首先在臨床器官移植中使用CsA，1980年， Starzl通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用CsA和強(qiáng)地松可以成倍的提 高移植肝的存活率。不久，人們發(fā)現(xiàn)，CsA的使用使肝移植的存 活率從前此的30%提高到70%以上——這的確是一個(gè)了不起的成功， 70%的存活率意味著肝移植終于可以結(jié)束漫長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)期，正 式走進(jìn)廣大醫(yī)院的手術(shù)室。得出這些報(bào)告后，很快—1983年6月 23日—美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的貝塞斯達(dá)（Bethesda）肝 移植會(huì)議宣布，肝移植“已不再是一個(gè)實(shí)驗(yàn)性技術(shù)，應(yīng)當(dāng)在臨床 應(yīng)用中予以推廣”。此時(shí)，臨床肝移植剛剛進(jìn)入他的第二十個(gè)年頭。
　　 步入輝煌
　　 20世紀(jì)80和90年代是肝移植飛速發(fā)展的時(shí)期。這一時(shí)期，美 國(guó)和歐洲建立了完善公平的器官分配網(wǎng)絡(luò)，以靜脈轉(zhuǎn)流和UW保存 液為代表的新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，全球范圍內(nèi)相繼建立了多個(gè)大移植 中心，截至1999年，全世界已經(jīng)建立的肝移植中心有125個(gè)，其 中尤值一提的當(dāng)屬Pittsburgh（匹茲堡）大學(xué)移植中心。這個(gè)中心的建立和成長(zhǎng)與肝移植的一位傳奇人物不無(wú)關(guān)系。1981年， Starzl受聘來(lái)到Pittsburgh時(shí)已是移植外科的元老之一。在他的 卓越領(lǐng)導(dǎo)下，Pittsburgh迅速崛起并成為全球最好的器官移植中 心，這里擁有全世界第一流的臨床移植病房和移植免疫實(shí)驗(yàn)室， 其研究隊(duì)伍包括從基礎(chǔ)到臨床的大批知名專家。在臨床和實(shí)驗(yàn)移植方面，Starzl中心占有最多的世界第一：1983年Starzl和同事 完成了第一例心肝聯(lián)合移植；同年，他創(chuàng)立了今天廣為移植外科 醫(yī)生使用的靜脈轉(zhuǎn)流法，大大減少了患者的手術(shù)出血及相關(guān)的并 發(fā)癥；1988年，他首先提出在有乙型肝炎病毒（HBV）感染的患 者中使用抗乙型肝炎免疫球蛋白以防止移植后HBV復(fù)發(fā)；1989年， 他主持開(kāi)展了新型免疫抑制劑他克莫司（FK506）用于肝移植的 多中心臨床試驗(yàn)，為肝移植找到了又一個(gè)安全有效的抗排斥藥物； 同年，Pittsburgh移植中心完成了
世界首例多臟器移植（包括肝 臟、胃、小腸等）……如果愿意的話，這個(gè)清單還可以繼續(xù)開(kāi)列 下去，不過(guò)，可能這里面最使人感興趣的是1992年的兩次非同尋常的肝移植——狒狒→人肝移植。
　　雖然早在1974年Starzl就進(jìn)行了第一例黑猩猩→人肝移植， 但由于沒(méi)有合適的免疫移植劑，患者很快發(fā)生超急性排斥反應(yīng)并 僅僅存活了14天。1992年的這二例異種移植中，患者成功度過(guò)了 超急性排斥期，植入的動(dòng)物肝臟不僅發(fā)揮了功能并迅速生長(zhǎng)以適 應(yīng)人的代謝需求。雖然兩位患者分別于第70天和26天去世，但這兩次移植使人們認(rèn)識(shí)到，異種移植并非不切實(shí)際的天方夜談，只 要找到問(wèn)題的關(guān)鍵，異種移植將成為解決目前移植器官匱乏的有 效方法之一。有意思的是，正是在這一次手術(shù)中，Pittsburgh的 另一位移植外科醫(yī)生引起了人們關(guān)注，他叫John Fung，是手術(shù) 的主刀醫(yī)生，很快我們會(huì)看到，他將被譽(yù)為Starzl最優(yōu)秀的合作者和接班人。Fung醫(yī)生生于美國(guó)，父母是中國(guó)人，他28歲獲得醫(yī) 學(xué)和哲學(xué)博士學(xué)位后來(lái)到Pittsburgh，很快就因其出眾的手術(shù)技 術(shù)和敏銳的思維引起Starzl的注意，在Starzl的指導(dǎo)下，短短數(shù) 年中，他完成了500多例肝臟移植和200余例腎臟移植手術(shù)，并發(fā) 表了大量實(shí)驗(yàn)研究，成為名副其實(shí)的天才移植外科學(xué)家。
　　 John Fung
　　1996年，為了紀(jì)念Starzl醫(yī)生對(duì)移植外科的貢獻(xiàn)，也為了表彰他在Pittsburgh大學(xué)的卓越功績(jī)，Pittsburgh大學(xué)正式將其器 官移植中心命名為T(mén)ohmas E Starzl器官移植研究所。同年， John Fung接替Starzl出任Pittsburgh移植中心主任，時(shí)年36歲。 在Fung的領(lǐng)導(dǎo)下，Pittsburgh中心在器官移植領(lǐng)域取得了巨大成就，現(xiàn)在，Starzl研究所是世界上唯一可以進(jìn)行包括實(shí)體器官和 骨髓在內(nèi)的所有器官移植的中心，并繼續(xù)保持在腹部器官移植中 的領(lǐng)先水平，尤其在肝臟和小腸移植領(lǐng)域更是無(wú)出其右者。眾所 周知，由于發(fā)達(dá)的淋巴組織，小腸向來(lái)被認(rèn)為是最難成功的移植 器官，然而，在經(jīng)過(guò)多年探索后，Pittsburgh中心率先發(fā)現(xiàn)，采用供者小腸照射并聯(lián)合骨髓移植技術(shù)后，可以很好解決小腸移植 的手術(shù)后排斥問(wèn)題，目前，其小腸移植存活率已可達(dá)到80%（歐 美國(guó)家平均為50%左右），截止2001年，全球 400余例小腸移植 中的半數(shù)是由Pittsburgh中心所施行的。
　　在肝移植已經(jīng)進(jìn)入21世紀(jì)的今天，簡(jiǎn)要總結(jié)這一技術(shù)的發(fā)展 歷史不難發(fā)現(xiàn)，如果不是整整一代移植外科和移植免疫學(xué)家的契 而不舍的努力，肝移植可能終歸只是夢(mèng)想而已。而其中Starzl醫(yī) 生的貢獻(xiàn)尤為突出，他不僅因其精湛的外科技術(shù)和不懈的探索精 神成為當(dāng)之無(wú)愧的肝移植之父，也因其對(duì)移植排斥的發(fā)生機(jī)制和 防治方法的研究而成為移植外科中里程碑式的人物，他對(duì)異種移 植的嘗試，更為我們解決供器官缺乏提供了難得的經(jīng)驗(yàn)；他進(jìn)行 的很多工作直到今天還為人們所稱道，并為今天的研究提供了理 論和實(shí)踐的基礎(chǔ)。回首看去，的確很難想象一個(gè)沒(méi)有Starzl的移 植外科會(huì)是什么模樣。

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