【藥品名稱】
商品名稱：拜瑞妥/Xarelto
通用名稱：利伐沙班片
英文名稱：Rivaroxaban tablets
漢語拼音：Lifashaban Pian

【成份】
本品主要成份為利伐沙班，其化學名稱：5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺。

【性狀】
本品為紅色薄膜衣片。

【適應癥】
用于擇期髖關節或膝關節置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。

【用法用量】
推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應于手術后6-10小時之間進行。治療療程長短依據每個患者發生靜脈血栓栓塞事件的風險而定，即由患者所接受的骨科手術類型而定。

對于接受髖關節大手術的患者，推薦一個治療療程為服藥5周。對于接受膝關節大手術的患者，推薦一個治療療程為服藥2周。如果發生漏服1次用藥，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續每天服藥1次。患者可以在進餐時服用利伐沙班，也可以單獨服用。

【藥物過量】
由于利伐沙班的藥效學性質，用藥過量可能導致出血并發癥。尚無對抗利伐沙班藥效的特異性解毒劑。如果發生利伐沙班用藥過量，可以考慮使用活性炭來減少吸收。如果發生出血，對出血的處理采取以下步驟：

推遲下次利伐沙班的給藥時間或適時終止治療。利伐沙班的平均終末半衰期為7-11小時。適當的對癥治療，例如：機械性地壓迫、外科手術、補液以及血液動力學的支持、應當考慮輸注血制品或成分輸血。

如果采用上述措施無法控制危及生命的出血，可以考慮給予重組因子VIIa。但是，目前尚無將重組因子VIIa用于服用利伐沙班的患者的經驗。上述建議是基于有限的非臨床數據。應考慮重組因子VIIa重復給藥，并根據出血改善情況進行滴定。

硫酸魚精蛋白和維生素K不會影響利伐沙班的抗凝活性。對服用利伐沙班的患者使用全身止血劑的獲益或經驗缺乏科學依據，(如：去氨加壓素、抑肽酶、氨甲環酸、氨基己酸)。由于利伐沙班的血漿蛋白結合率較高，因此利伐沙班是不可透析的。

【服藥與進食】
服藥不受進食影響

【禁忌】
對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者；有臨床明顯活動性出血的患者；具有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者；孕婦及哺乳期婦女禁用。

【注意事項】
出血風險：如下詳述，一些亞群的患者的出血風險較高。治療開始后，要對這些患者實施密切監測，觀察是否有出血并發癥征象。這可以通過定期對患者進行體格檢查，對外科傷口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來實現。對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。

腎損害：在重度腎損害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。不建議將利伐沙班用于肌酐清除率<15mL/min的患者。肌酐清除率為15-29mL/min的患者應慎用利伐沙班。當合并使用可以升高利伐沙班血藥濃度的其它藥物時，中度腎損害(肌酐清除率30-49mL/min)患者應該慎用利伐沙班。

肝損害：在中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者中，利伐沙班血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者。對于中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹慎使用利伐沙班。

與其它藥物的相互作用：在吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)全身用藥的患者中，不推薦同時使用利伐沙班。這些活性物質是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑，因此，可能會升高利伐沙班血藥濃度，引起臨床相關的出血風險升高。氟康唑被認為對于利伐沙班血藥濃度的影響較小，可以謹慎地合并給藥。在合并使用影響止血作用的藥物(例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑或其它抗血栓藥)的患者中，需小心用藥。

其它出血風險：與其它抗血栓藥一樣，伴有以下出血風險的患者應慎用利伐沙班：先天性或后天性出血障礙、沒有控制的嚴重動脈高血壓、活動期胃腸潰瘍性疾病、近期胃腸潰瘍、血管源性視網膜病、近期的顱內或腦內出血、脊柱內或腦內血管異常、近期接受腦、脊柱或眼科手術。

髖部骨折手術：對于這些患者，髖部骨折手術用利伐沙班治療，尚未進行循證醫學的研究，如有效性和安全性的臨床試驗，尚無證據推薦在這些患者使用利伐沙班。

脊柱/硬膜外麻醉或穿刺：在采用軸索麻醉(脊柱/硬膜外麻醉)或脊柱/硬膜外穿刺時，接受抗血栓藥預防血栓形成并發癥的患者有發生硬膜外或脊柱血腫的風險，這可能導致長期或永久性癱瘓。術后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發生上述事件的風險。創傷或重復硬膜外或脊柱穿刺也可能提高上述風險。應對患者實施經常性監測，觀察是否有神經功能損傷癥狀和體征(例如腿部麻木或無力，腸或膀胱功能障礙)。如果觀察到神經功能損傷，必須立即進行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預防血栓計劃接受抗凝治療的患者，在實施軸索介入之前醫師應衡量潛在的獲益和風險。

利伐沙班末次給藥18小時后才能取出硬膜外導管。取出導管6小時后才能服用利伐沙班。如果實施微創穿刺，利伐沙班給藥需延遲24小時。

與CYP3A4誘導劑之間的相互作用：將利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑(例如利福平、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合并使用可能導致利伐沙班血藥濃度降低。合并使用強效CYP3A4誘導劑時應謹慎。

輔料信息：利伐沙班片內含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問題的患者不能服用該藥物。

對駕駛及操作機器能力的影響：尚無對駕車和使用機械能力的影響的研究。在術后有過暈厥和頭暈報告，可能影響駕車和使用機械能力，報告指出這些不良反應并不常見。出現這些不良反應的患者不應駕車或使用機械。

未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。

實驗室參數：正如預期，凝血參數(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。

【兒童用藥】
由于缺乏安全性和療效方面的數據，不推薦將利伐沙班用于18歲以下的青少年或兒童。

【老年患者用藥】
對老年患者（>65歲）無需調整劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦：尚無利伐沙班用于妊娠期婦女的充分數據。動物研究顯示有生殖毒性。由于潛在的生殖毒性、固有的出血風險以及利伐沙班可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。育齡婦女在接受利伐沙班治療期間應避孕。

哺乳期：尚無哺乳期婦女使用利伐沙班的資料。動物研究的數據顯示利伐沙班能進入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。

【不良反應】
在3三項III期研究中評價了利伐沙班10mg的安全性，這3項研究中接受下肢骨科大手術(全髖關節置換術或全膝關節置換術)的患者共有4571例接受了最長39天的利伐沙班治療。

接受治療的患者中，共計約14%發生了不良反應。分別有大約3.3%和1%的患者發生了出血和貧血。其它常見不良反應包括惡心、GGT升高和轉氨酶升高。應該在手術背景下對不良反應做出解釋。

由于其藥理學作用方式，利伐沙班可能會引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風險升高，可能導致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴重程度(包括可能的致死性結果)將有所差異。出血風險在特定患者群中可能升高，例如沒有控制的重度動脈高血壓患者和/或合并使用其它影響止血作用的藥物的患者。

出血性并發癥可能表現為虛弱、無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。因此，在評估使用抗凝藥的患者時，應考慮出血可能性。下表中依照系統器官分類(MedDRA)和發生頻率列出了3項III期研究中的不良反應。頻率定義如下：

常見：≥1/100至<1/10，少見：≥1/1000至<1/100，罕見：≥1/10000至<1/1000，非常罕見：<1/10000，未知：無法根據現有數據做出估計（對下肢接受大型骨科手術的患者實施的3項III期研究以外的其它臨床研究中報告的不良事件）。

治療中出現的不良反應：

檢查：常見γ-谷氨酰轉肽酶升高，轉氨酶升高（包括丙氨酸氨基轉氨酶升高、天冬氨酸氨基轉氨酶升高）；少見脂肪酶升高、淀粉酶升高、血液膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高、堿性磷酸酶升高；罕見結合膽紅素升高(伴或不伴丙氨酸轉氨酶升高)。

心臟異常：少見心動過速。血液和淋巴系統異常：常見貧血(包括相應的實驗室參數)；少見血小板增多(包括血小板計數升高)。神經系統疾病：少見暈厥(包括意識喪失)、頭暈、頭痛。胃腸道異常：常見惡心；少見便秘、腹瀉、腹部和胃腸疼痛(包括上腹痛、胃部不適)、消化不良(包括上腹部不適)、口干、嘔吐。

腎臟和泌尿系統異常：少見腎損害(包括血肌酐升高、血尿素升高)。皮膚和皮下組織異常：少見瘙癢(包括罕見的全身瘙癢)、皮疹、蕁麻疹(包括罕見的全身蕁麻疹)、挫傷。肌肉骨骼系統異常：少見肢端疼痛。受傷、中毒及手術的并發癥：少見傷口分泌物。

血管異常：常見術后出血(包括術后貧血和傷口出血)；少見出血（包括血腫和罕見的肌肉出血）、胃腸道出血(包括齒齦出血、直腸出血、嘔血)、血尿癥（包括出現血尿）、生殖道出血(包括月經過多)、低血壓(包括血壓下降、手術引起的低血壓)、鼻出血；未知關鍵器官(例如腦)內出血、腎上腺出血、結膜出血、咯血。全身和給藥部位異常：少見局部水腫、外周性水腫、感覺不適（包括疲乏、無力）、發熱。免疫系統異常：罕見過敏性皮炎；未知超敏反應。肝膽異常：罕見肝功能異常；未知黃疸。

【藥物相互作用】
CYP3A4和P-gp抑制劑：將利伐沙班和酮康唑(400mg，每日1次[od])或利托那韋(600mg，每日2次[bid])合用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍，同時藥效顯著提高，可能導致出血風險升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑。預計氟康唑對于利伐沙班血藥濃度的影響較小，可以謹慎地合并用藥。

作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P-gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P-gp抑制劑的克拉霉素(500mg，每日2次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床相關性。

中度抑制CYP3A4和P-gp的紅霉素(500mg，每日3次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不視為具有臨床相關性。抗凝血藥：合用依諾肝素(40mg，單次給藥)和利伐沙班(10mg，單次給藥)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而對凝血試驗(PT，aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學。

如果患者同時接受任何其它抗凝血藥治療，由于出血風險升高，應該特別謹慎。非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑：將利伐沙班和500mg萘普生合用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此，某些個體可能產生更加明顯的藥效學作用。將利伐沙班與500mg乙酰水楊酸合用，并未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。

氯吡格雷(300mg負荷劑量，隨后75mg維持劑量)并未顯示出藥代動力學相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPIIb/IIIa受體水平無關。當使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時，應小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風險。

CYP3A4誘導劑：合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導劑利福平，使利伐沙班的平均AUC下降約50%，同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。合用強效CYP3A4誘導劑時，應謹慎。

其它合并用藥：將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P-gp底物)或阿托伐他汀(CYP3A4和P-gp底物)合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導作用。

【藥理作用】
利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未證明其對于血小板有影響。

在人體中觀察到了利伐沙班對因子Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。利伐沙班對凝血酶原時間(PT)的影響具有量效關系，若用NeopLastin進行含量測定，則與血漿濃度密切相關(相關系數為0.98)。使用其它試劑會出現不同的結果。讀取PT應在數秒內完成，因為國際標準化比率(INR)僅對香豆素類進行了校準和驗證，不能用于其它抗凝藥。在接受骨科大手術的患者中，服用片劑后2-4小時(作用最強時)，5/95（百分位數）的PT為(NeopLastin)13-25秒(手術前的基線值為12-15秒)。

活化的部分凝血激酶時間(aPTT)和HepTest延長也具有劑量依賴性；但不推薦將其用于評估利伐沙班的藥效。利伐沙班對抗因子Xa活性也有影響，然而，目前尚無校準的標準。

【毒理研究】
基于傳統的安全性藥理學、單劑量毒性、光毒性和遺傳毒性研究，非臨床數據顯示對人體無特殊危害。在重復劑量毒性研究中所觀察到的效應主要是由于利伐沙班的擴大藥效學活性導致的。在大鼠中，在有臨床意義的血藥濃度水平下，觀察到IgG和IgA血藥濃度升高。

動物研究顯示了生殖毒性與利伐沙班的藥理學作用機制相關(例如出血并發癥)。在有臨床意義的血藥濃度下，觀察到胚胎-胎兒毒性(植入后丟失、骨化延遲/進展、肝臟多發性淺色斑點)和常見畸形發生率升高以及胎盤改變。在對大鼠進行的出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量下，觀察到后代生存力降低。

【藥代動力學】
吸收：10mg的利伐沙班的絕對生物利用度較高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時達到最大濃度(Cmax)。進食對利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無明顯影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時間不受就餐時間的限制。利伐沙班的藥代動力學基本呈線性，直至達到約每日1次15mg劑量。更高劑量時，利伐沙班顯示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收隨著劑量增高而下降。這一現象在空腹狀態下比在飽食狀態下更為明顯。利伐沙班藥代動力學的變異性中等，個體間變異性(CV%)范圍是30-40%，但在手術當日和術后第1天暴露中變異性高(70%)。

分布：利伐沙班與血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結合率較高，在人體中約為92-95%。分布容積中等，穩態下分布容積約為50升。

代謝和消除：在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過代謝降解，然后其中一半通過腎臟排出，另外一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動分泌的方式。

利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和不依賴CYP機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉運蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。

利伐沙班原型是人體血漿內最重要的化合物，尚未發現主要的或具有活性的循環代謝產物。利伐沙班全身清除率約為10L/小時，為低清除率藥物。以1mg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時。以10mg劑量口服給藥后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期為7-11小時。

老年用藥（>65歲）/性別：老年患者的血藥濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，主要是由于老年患者總清除率和腎臟清除率(明顯)降低。無需調整劑量。

藥代動力學和藥效學無性別差異。

體重差異：極端體重(<50kg或>120kg)對于利伐沙班的血漿濃度僅有輕微影響(小于25%)，無需調整劑量。

種族差異：在白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動力學和藥效學具有臨床意義的種族間差異。

肝損害：在輕度肝損害(ChildPughA類)的肝硬化患者中，利伐沙班藥代動力學僅發生輕微變化(平均AUC升高1.2倍)，與健康對照組相近。在中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者中，利伐沙班的平均AUC與健康志愿者相比顯著升高了2.3倍。非結合AUC升高了2.6倍。這些患者中，利伐沙班腎臟清除率也有所下降，與中度腎損害患者類似。尚無重度肝損害患者的數據。

與健康志愿者相比，在中度肝損害患者中對于因子Xa活性的抑制作用升高了2.6倍；與之類似，PT也延長了2.1倍。中度肝損害患者對利伐沙班更加敏感，導致濃度和PT之間PK/PD關系的斜率更高。
利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者。對于中度肝損害(ChildPughB)的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹慎使用利伐沙班。對于患有其它肝臟疾病的患者，無需調整劑量。

腎損害：通過對肌酐清除率的測定，發現利伐沙班血藥濃度的增加與腎功能的減退負相關。利伐沙班血漿濃度(AUC)在輕度(肌酐清除率50-80mL/分鐘)、中度(肌酐清除率30-49mL/分鐘)和重度(肌酐清除率15-29mL/分鐘)腎損害患者中分別升高1.4、1.5和1.6倍。藥效增強更為明顯。與健康受試者相比，在輕度、中度和重度腎損害患者中對因子Xa的總抑制率分別增加了1.5、1.9和2.0倍；與之類似，凝血酶原時間分別延長了1.3、2.2和2.4倍。尚無肌酐清除率<15mL/分鐘的患者的數據。

由于利伐沙班的血漿蛋白結合率較高，因此利伐沙班是不可透析的。對于輕度(肌酐清除率：50-80mL/min)或中度腎臟損害(肌酐清除率：30-49mL/min)的患者，無需調整利伐沙班劑量。

關于嚴重腎功能損害(肌酐清除率：15-29mL/min)患者的有限臨床資料表明，利伐沙班的血藥濃度在這一患者人群中明顯升高。因此，這些患者使用利伐沙班必須謹慎。不建議肌酐清除率<15mL/min的患者使用利伐沙班（參見【注意事項】）。

藥代動力學/藥效學關系：寬范圍劑量(5-30mg每日2次)給藥之后評價了利伐沙班血藥濃度與多個藥效學終點(因子Xa抑制、PT、aPTT、Heptest)之間的藥代動力學/藥效學(PK/PD)關系。利伐沙班10mg，1天1次給藥后的穩態Cmax約為125ug/L。通過Emax模型可以最佳地描述利伐沙班濃度和因子Xa活性之間的關系。對于PT，使用線性截距模型通常可以更好地描述數據。根據所使用的PT試劑不同，斜率有相當大的差異。使用NeopLastinPT時，基線PT約為13秒，斜率約為3-4秒/(100ug/L)。II期研究中PK/PD分析結果與在健康受試者中所確定的數據一致。在患者中，基線因子Xa和PT會受到手術影響，導致手術后第1天和穩態之間的濃度-PT斜率有差異。

【貯藏】
常溫（10-30℃）密封保存。

【有效期】
36個月。

【規格】
10mg*5片/盒

【批準文號】
注冊證號H20140132

【生產廠家】
企業名稱：Bayer Pharma AG

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