第15屆歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）年會在法國巴黎隆重召開。一如既往本屆EULAR年會繼續為來自全球約120個國家的風濕病學科學家、臨床醫生及其他健康領域工作者提供了便利的溝通交流平臺，涉及的內容包括風濕病領域臨床、轉化、基礎醫學以及風濕病患者優化診療管理等方面的最新進展。

 

在類風濕關節炎（RA）領域，Janus的非受體酪氨酸激酶（JAK）通道抑制劑依然是大會熱議的話題，數項研結果的揭曉為其臨床應用提供了進一步的證據。

    

JAK通路抑制劑的作用機制

    

RA是一種由多種細胞因子參與介導的慢性炎癥性疾病，參與其致病過程的關鍵細胞因子包括了干擾素（IFN）-α、IFN-β及白介素（IL）-6、7、10、12、15、21、23、1、17、18，轉化生長因子（TGF-β）和腫瘤壞死因子（TNF）等，其中大部分都是通過JAK通路激活促炎癥反應基因的表達。

 

由此可以看出，JAK信號轉導通路是RA發生發展的炎癥細胞因子網絡的核心。因此，抑制JAK通路的信號轉導或為RA治療的有效靶點。

    

事上，目前已有多個可靶向抑制JAK通路的小分子化合物處于臨床試驗階段，輝瑞公司的tofacitinib是已被美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于RA臨床治療的新型口服JAK通路抑制劑。

 

tofacitinib可選擇性作用于JAK家族成員JAK1和JAK3（研究表明，在JAK家族的4個成員中，JAK1和JAK3激酶的變異與RA等免疫炎癥性疾病相關），可效抑制JAK通路信號轉導而起到治療RA的作用。

    

在本屆EULAR年會上，一項研究對包括tofacitinib、baricitinib、filgotinib（GLPG0634）和decernotinib（VX-509）在內的4種JAK通路抑制劑間的差異進行了對比。結果顯示，上述JAK通路抑制劑在其臨床有意義的劑量范圍內對IFN-α、IFNγ及IL-15、21、6、27等細胞因子的抑制作用類似（圖1），這提示，上述4種JAK通路抑制劑的有效劑量對細胞因子的抑制作用相似，各藥物間的區別有限。

    

JAK通道抑制劑治療RA的有效性

    

Tofacitinib較甲氨蝶呤（MTX）顯著改善RA患者的報告結果

    

RA療效評估中，患者的感受及對疾病改善的評估越來越受到重視，前EULAR主席什莫倫（Smolen）教授特別提到了患者報告結果（PRO）的重要性。在今年的EULAR年會上，tofacitinib的國際多中心研究ORAL Start發布了tofacitinib對比MTX治療24個月的結果。

 

 

ORALStart研究是一項為期24個月的隨、雙盲、平行對照Ⅲ期研究，其評估了tofacitinib5mg bid或tofacitinib10mg bid對比MTX（前8周為10mg/w，之后調整為20mg/w）治療MTX未經治RA患者的療效。

 

研究共對5項PRO進行了評估，包括關節炎患者總體評估[PtGA，視覺模擬評分法（VAS）]、疼痛（VAS）、身體機能[健康評估調查表-殘疾指數量表（HAQ-DI）評分]、疲勞[性疾病治療功能性評估量表―疲勞（FACIT-F）]和健康相關生活質量[HR-QoL，健康生活質量36項調查簡表。

    

研究結果如表所示，在完成24個月治療的658例中重度活動且未接受過MTX治療的RA患者中，tofacitinib治療組比MTX治療組的PRO（除SF-36量表中的心理健康總分外）較基線的改善程度更為顯（P＜0.05）。

 

此外，與MTX治療組相比，tofacitinib10mg bid治療組第3個月時PRO較基線的變化值≥最小臨床重要差異值（MCID）的患者比例均顯著增加。以上結果提示，在對RA患者的PRO改善方面，JAK通道抑制劑tofacitinib較MTX具有優勢。

    

此外，既往還有研究對tofacitinib與其他藥物如非生物緩解病情抗風濕藥（DMARD）聯合治療的療效進行了探索。一項研究結果表明，與生物制劑治療（阿巴西普、戈利木單抗、利妥昔單抗或托珠單抗）聯合非生物DMARD治療相比，tofacitinib（5mg或10mg，bid）聯合MTX治療的第12周，RA患者的ACR緩解率[美國風濕病學會（ACR）標準]相似。兩種治療策略由于不良反應（AE）的退出率相當。

    

 

JAK通道抑制劑治療RA的安全性：

    

Tofacitinib治療在不同時間段內AE發生率穩定，惡性腫瘤發生率與既往報道的與其他生物制劑治療相關的惡性腫瘤發生率相當

 

安全性是除藥物有效性外臨床醫生與患者均極為關注的問題。在今年EULAR年會上，一項薈萃分析對多項JAK通道抑制劑tofacitinib治療RA相關的Ⅱ期、Ⅲ期及開長期擴展（LTE）研究中的安全性數據進行了匯總，該分析共納入5671例至少接受過tofacitinib一次劑量單藥或聯合DMARD治療的RA患者，tofacitinib暴露的總時間為12664患者-年，tofacitinib平均暴露時間為2.4年。

 

結果顯示，926例（16.3%）患者因AE停藥，最后一次tofacitinib劑量后30天內患者死亡的發生率（即事件/100患者-年）為0.28[95%可信區間（CI）為0.20~0.39]。以tofacitinib暴露的每6個月為一個時間段（如0~6個月，6~12個月等），各時間段內患者嚴重不良事件（SAE）和AE的發生率均較穩定。

    

各項研究中，患者最常見的SAE為嚴重感染，發生率為2.93（2.65~3.25）。此外，機會性感染（OI）和結核的發生率分別為0.25（0.18~0.36）和0.21（0.14~0.30）。而在患者的AE中，帶狀皰疹的總發生率為4.22（3.87~4.61），其中93%為非嚴重性，散播性帶狀皰疹和多發性帶狀皰疹罕見。

    

對于包括非黑色瘤皮膚癌（NMSC）在內的惡性腫瘤、淋巴瘤或淋巴增殖性疾病在各時間段內的發生率均相似，經美國監測流行病學及預后項目組（SEER）所規定的標準對惡性腫瘤的發生率進行標準化后，患者惡性腫瘤（除NMSC外）的發生率為1.08（0.89~1.31），淋巴瘤的發生率為2.58（1.24~4.74），與既往研究報道的經TNF抑制劑治療RA患者惡性腫瘤的發生率相當。

    

以上結果提示，tofacitinib治療不良反應的發生率在超過12000患者-年內較為穩定。長期隨訪、觀察性研究及藥物警戒報告將進一步明確tofacitinib的安全性特征。

    

綜上所述，隨著研究的深入，更多JAK通路抑制劑治療RA的療效與安全性數據被發表，包括了JAK通路抑制劑單藥或與其他藥物的聯合治療。基于目前已有的數據，不難看出，JAK通路制劑可有效緩解RA患者病情、改善PRO，且安全性良好。

 

目前，JAK通路抑制劑tofacitinib已在美國、日本、中國臺灣等地上市，作為靶向合成類、慢作用DMARD的代表，其已成為RA治療的一種新選擇。未來隨著研究的不斷深入和完善及臨床應用經驗的積累，期待JAK通路抑制劑能為更多RA患者帶來福音。（來源：醫脈通）

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