類風濕性關節炎（RA）是一類慢性的系統性炎癥疾病，它對主要關節的滑液膜具有重要影響。雖然我們已知自體免疫性CD4 T細胞以及B細胞是介導RA的主要因素，但其中的分子機制研究的還不夠清楚。最近研究指出PTPN22（protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22）的突變能夠對RA的發病產生影響。

　　PTPN22是一類去磷酸化酶，它能夠通過去磷酸化一些關鍵的信號分子從而負向調節TCR的信號傳遞，其中包括Lck、TCR z鏈中的ITAM 結構基序、CD3、ZAP-70等等。PTPN22的缺失突變能夠引發TCR的過度激活。雖然單獨敲掉PTPN22的小鼠并不會產生自體免疫反應，但是與CD45基因的突變結合則能夠引發明顯的自體免疫病。這說明PTPN能夠與其它基因協同調節T細胞的激活。

　　理論上PEPN22的缺失引發的自體免疫疾病與它的去磷酸化活性不無關系，但其中的分子機制還沒有得到充分的論證。對此，來自英國愛丁堡大學的Rose Zamoyska課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

　　首先，作者選用了ZAP-70（SKG）小鼠進行試驗。該小鼠ZAP-70的活性遭到部分破壞，因此TCR的信號通路受到了一定程度的阻斷，而且該小鼠出現了CD4 T細胞介導的自身免疫疾病。

　　在SKG小鼠中，TCR信號的阻斷能夠影響胸腺的陽性選擇與陰性選擇過程。作者將SKG小鼠中的PTPN22敲除，并觀察了小鼠的胸腺T細胞選擇是否會發生改變。結果顯示，這一突變并不會影響SKG小鼠的T細胞胸腺選擇過程。

　　由于PTPN22能夠調節ZAP-70的活性，作者比較了SKG小鼠T細胞以及SKG-PTPN22 ko小鼠的T細胞在激活之后下游的信號傳遞情況。結果顯示，SKG小鼠相比野生型小鼠在激活之后胞內鈣信號的強度明顯降低，而雙突變小鼠的鈣信號相比SKG小鼠有一定程度的恢復。

　　之后，作者希望了解在PTPN22突變之后TCR的儲藏庫是否會發生變化。通過測序以及后續的統計分析，作者發現SKG小鼠以及雙突變小鼠TCR的儲藏庫十分相近，然而雙突變小鼠T細胞的反應活性會相對較高。

　　另一方面，作者發現PTPN22的缺失突變能夠緩解SKG小鼠先天的風濕性關節炎癥狀。然而，PTPN22的缺失并不會影響體內Treg的數量或者活性。

　　最后，作者發現SKG小鼠患有甘露糖引發的風濕性關節炎的原因之一是體內T細胞向Th17分化的能力提高，而PTPN22的缺失使得這一分化受到了抑制。這也是炎癥癥狀得以減輕的原因。（來源：生物谷）

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