歐洲抗風濕聯盟銀屑病關節炎藥物

    銀屑病關節炎（psoriatic arthritis，PsA）是與銀屑病相關的炎性關節病，其臨床表現復雜多樣。它不但有多種關節病變表型，還可有多種關節外表現，包括皮膚、指甲病變及指（趾）炎和附著點炎。目前臨床上對PsA的臨床尚未形成例理論體系，臨床上如何規范、有效的治療PsA是風濕科醫生所面臨的問題。近期，歐洲抗風濕聯盟（EULAR）組織了來自歐洲和美國的多名風濕病學家以及其他相關學科專家組成銀屑病和銀屑病關節炎研究組（GRAPPA），通過文獻系統評價，達成PsA治療方面的專家共識，制定了最新的《關于銀屑病關節炎藥物治療的十項建議》（以下簡稱《建議》）。現就此建議相關內容對PsA治療作一回顧。

    目前已經認識到PsA是一種異質性疾病，可致殘，治療方案必須由醫品患雙方共同協商。治療需要多學科協作，因該病同時累及肌肉骨骼系統及皮膚，故需風濕科和皮膚科專家協調診治，以期通過控制癥狀，防止結構損傷，恢復患者正常關節功能和社會活動，最大程度提高患者的生活質量。

    1 輕度PsA的治療
    輕度PsA治療藥物主要涉及非錙體抗炎藥（NSAIDs）及關節腔局部注射糖皮質激素。輕度PsA的治療目的以緩解骨骼肌肉癥狀為主，以NSAIDs為首選，但NSAIDs對皮疹無作用，對PsA關節破壞進展也無效。由于NSAIDs潛在的消化道及心血管不良反應，GRAPPA主張采用最小有效劑量及盡量縮短療程。至于具體NSAIDs種類的選擇，可根據患者具有的高危因素行個體化治療。環氧化酶2抑制劑與非選擇性NSAIDs對PsA的療效相當。

 
    糖皮質激素局部注射使用可有效緩解募關節炎、附著點炎或指（趾）炎等。但激素全身應用治療PsA仍有爭議。激素的全身使用治療銀屑病在皮膚科不正常用，有報道稱激素突然停藥可加重PsA的皮膚病變，因此認為全身性使用激素需謹慎對待。而通過文獻系統檢索發現，支持激素治療PsA會引發皮疹加重這一觀的文獻僅僅是極少數，因此，雖然尚無臨床試驗證實全身性激素治療PsA有效，但GRAPPA仍認為其是一種可供選擇的治療方法，同時也使出全身性使用激素過程中應警惕其誘發皮疹的可能性，特別是在患者有嚴重或廣泛的皮疹皮損和（或）同時服用改善病情抗風濕藥（DMARDs）時，當激素被用于PsA的全身性治療時，通常采用小劑量（≤7.5mg/d）。同其他慢性疾病一樣，要警惕長期使用激素的不良反應。

    2 中重度PsA治療
    中重度PsA則需要積極予以DMARDs藥物治療，尤其是具有關節結構破壞高危因素的患者。傳統非生物類DMARD藥物在PsA如何應用，如何應用一直以來是爭議的焦點。但目前均認為，活動性關節炎或附著點炎的PsA患者及可能發生關節結構破壞等預后不良患者應該使用DMARD。活動性PsA的定義為一個或多個關節壓痛、紅腫和（或）有附著點壓痛、指（趾）炎及炎性腰背痛；預后不良的相關因素包括有炎癥活動的關節數≥5個、急性期反應物增高、影像學上可見損害進展、先前使用過糖皮質激素、關節功能喪失及生活質量降低等。

    目前僅有甲氨蝶呤是美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療PsA的唯一非生物制劑類DMARDs。雖然該藥治療PsA療效也缺乏大規模隨機對照試驗（RCTs）證實，但有小型研究顯示其單用具有一定療效。盡管如此，借鑒RA治療經驗，甲氨蝶呤仍被推薦為PsA非生物類DMARDs藥物治療的首選，且建議甲氨蝶呤5mg/周比低劑量更適合，且小劑量可能無效。銀屑病皮質發生部位對患者生活質量的影響比其病變范圍的大小更重要，例如發生于面部、手或生殖器的皮疹，因此GRAPPA建議伴影響患者生活質量的銀屑病皮疹時，應優先選用也可改善銀屑病皮疹的DMARDs藥物如甲氨蝶呤。對于伴有飲酒、肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝或同時使用其他有潛在的肝毒性藥物（如他仃類）情況等具肝損害高風險患者，應密切監測患者的轉氨酶。其他可以用于治療PsA的DMARDs還包括柳氮黃吡啶、來氟米特等，還有研究報道環孢素、金制劑和硫唑嘌呤治療關節病變也有效。關于DMARDs藥物的聯用，可借鑒RA治療，采用以甲氨蝶呤為基礎，行聯合用藥，雖然具體療效還有待進一步證實。非生物類DMARDs對PsA附著點炎和中軸病變無效。

    腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑的使用時PsA治療的曙光。經FDA及歐洲藥品局（EMA）批準用于PsA治療的生物制劑有4種，均為TNF抑制劑：依那西普、阿達木單抗，英夫利西單抗以及戈利木單抗。目前鑒TNF抑制劑在PsA的使用一般借強直性脊柱炎（AS）、RA或銀屑病的經驗，由于有關生物制劑治療PsA的研究有限，用前需仔細評估禁忌癥并權衡收益/成本比。臨床顯示，阿達木單抗、依那西普、戈利木單抗、英夫利西單抗等對TNF抑制劑對PsA的關節和皮疹癥狀均有效，且能阻止影像學破壞進展。但依那西普對銀屑病皮疹的療效似乎較其他TNF抑制劑的療效差，因此有明顯皮膚受累的PsA患者選擇TNF抑制劑時應考慮這一點。與非生物類DMARDs藥物治療無效或不能耐受患者的后備治療手段。

    臨床應用顯示，以指（趾）炎和附著點炎或中軸型關節受累為主要表現的PsA患者，非生物類DMARDs療效差，可借鑒AS治療，不管以前是否用過非生物類DMARDs藥物，均可考慮使用TNF抑制劑。對附著點炎或指（趾）炎的嚴重程度的臨床判斷一般從對患者生活質量影響的角度出發，尤其是嚴重影響生活質量的某些部位損害如跟腱炎。治療以改善身體殘疾和生活質量為目標。但并非強調所有這類患者都必須使用TNF抑制劑，以防出現TNF抑制劑濫用。從PsA本身病情活動程度而言，GRAPPA建議，如果PsA疾病活動度達中度和（或）伴功能損害及影響生活質量的疾病活動性證據時，應考慮使用TNF抑制劑。TNF抑制劑可作為某些及個別特殊情況的PsA患者的一線治療藥物。例如有使用非生物類DMARDs的禁忌癥，有預后不良的危險因素（伴嚴重皮膚疾病或關節外臨床表現）且出于職業的需求需要迅速緩解癥狀的患者。

    TNF抑制劑隨著使用時間的延長不可避免由于機體產生抗藥物抗體導致療效的下降。因此有研究建議與小劑量甲氨蝶呤合用可預防此現象。在RA或AS的臨床治療與研究中可觀察到，TNF抑制劑轉換可取得更好的療效，在PsA治療中也可借鑒，但由于缺少RCT數據的支持，TNF抑制劑具體轉換原則仍需進一步研究。

    總之，PsA治療方案的制定應遵循個體化治療原則，綜合考慮療效、安全性、費用等多方面情況，選擇合適的方案。同時也要重視并發癥的治療及藥物不良反應監測與預防，由于該病慢性遷延，故定期門診隨診調整用藥方案也是治療中重要的一環節。與RA相比，PsA尚缺乏大量的RCT，PsA疾病活動性評估方法、藥物治療和非藥物治療、治療目標和策略等方面有待進一步研究。

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