愛若華(來氟米特)在狼瘡性腎炎治療中的應用

來源：中國實用內科雜志作者：陸福明瀏覽：發布時間：2009/10/13 10:48:00

    狼瘡性腎炎是我國最常見也是最重要的繼發性腎小球疾病，激素和環磷酰胺已成為治療狼瘡性腎炎的重要手段。然而，傳統的免疫抑制劑對部分重癥狼瘡性腎炎療效不佳，而且長期應用免疫抑制劑(特別是激素及環磷酰胺)會帶來嚴重的副反應。因此，臨床上迫切需要更多的療效更好、副反應更小的新型免疫抑制劑以提高這部分重癥狼瘡性腎炎誘導治療的緩解率，提高患者腎存活率，盡可能減少嚴重不良反應，改善患者的生存質量。
    愛若華，化學名來氟米特(LEF)，是美國食品藥品監督管理局(FDA)于1998年批準的第一個能控制類風濕關節炎骨質破壞的病情改善藥，全球已有近百萬人使用。同時，其作為一種新型免疫抑制也適用于器官移植、系統性紅斑狼瘡(SLE)的治療。近年來愛若華（LEF）在狼瘡性腎炎(LN)中的應用已逐漸積累了一定的循證醫學依據，但與經典的環磷酰胺、嗎替麥考酚酯(MMF)相比，臨床研究的樣本量較小，隨訪時間較短，因此仍有待更多的隨機對照臨床試驗 (RCT)進一步證實其的確切療效和長期使用的安全性。
    l 愛若華（來氟米特）的作用機制
    愛若華（LEF）主要通過抑制機體內的細胞及體液介導的免疫反應發揮作用。其是一種嘧啶合成的抑制劑，通過活性代謝產物A77 1726抑制二氫乳清酸脫氫酶從而發揮作用。其能抑制B細胞增殖及延緩細胞周期的進展，有效阻斷各種炎癥刺激誘導的NF-κB激活及基因表達，抑制輔助性T細胞l（Th1)活化，促進輔助性T細胞2(Th2)分化，抑制外周血單核細胞的跨內皮游走。這些免疫抑制作用可被尿嘧啶核苷有效逆轉。
    2 愛若華（來氟米特）在SLE中的應用
    2000年起就有國外學者嘗試將LEF治療無重要臟器受累的SLE，并取得一定療效。之后另一項回顧性觀察性研究也初步顯示了愛若華（LEF）治療SLE的療效和安全性——18例女性病例接受愛若華（LEF）治療。前3天100 mg/d，之后20 mg/d，2~3個月后，除4例停藥外，其他14例中l0例有效。其中9例系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分(SLEDAI評分)降低，激素用量減低。不良反應包括7例腹瀉，l例皮疹，余無重要不良反應事件發生。
    3 來氟米特在狼瘡性腎炎中的應用。
    3.1 愛若華（來氟米特）對輕中度狼瘡性腎炎的療效愛若華（LEF）治療輕中度狼瘡性腎炎安全有效，這在2004年中國香港學者的雙盲隨機對照研究中得到進一步證實。12例輕度或中度活動性狼瘡性腎炎患者(24 h尿蛋白<0.5 g)隨機分兩組，6例口服愛若華（來氟米特），6例使用安慰劑，觀察24周。結果顯示，兩組SLE活動指數均有下降，但來愛若華（來氟米特）組下降得更明顯，且差異有統計學意義。愛若華（來氟米特）組出現的副反應包括肝酶的暫時上升，高血壓和一過性的白細胞減少。
    3.2 愛若華（LEF）對增殖型狼瘡性腎炎的療效眾所周知，增殖型狼瘡腎炎預后相對較差，死亡和慢性腎功能衰竭是其兩個重要臨床事件。局灶性增殖型腎小球腎炎患者5年腎臟和患者存活率分別為85％和72％；而彌漫增殖型腎小球腎炎患者5年腎臟和患者存活率分別為86％和67％。增殖型狼瘡性腎炎的治療強調急性期的誘導治療和慢性期的維持治療。
    誘導治療用于狼瘡性腎炎的誘導緩解，抑制狼瘡活動。LEF用于增殖型狼瘡性腎炎的誘導治療有明顯療效，這在2005年的全國多中心對照臨床試驗研究中得以證實。該試驗選取了5l例病理證實的活動性增殖型LN患者，既往從未接受過免疫抑制劑治療。在應用激素的基礎上分別口服愛若華（來氟米特）(A組，20例)或靜點環磷酰胺(B組，16例)，對3個月前接受過免疫抑制劑和激素治療后復發者也給予來愛若華（來氟米特）(C組，15例)治療，隨訪6個月。結果顯示，A組愛若華（來氟米特）治療總有效率達80％，完全緩解率40％；B組環磷酰胺組治療總有效率達75％，完全緩解率為25％；C組愛若華（來氟米特）治療總有效率達60％，完全緩解率為6.7％。A組不良反應主要為脫發和感染，感染以帶狀皰疹為主，有l例發生嚴重肺部感染。結論提示，愛若華（來氟米特）聯合激素用于活動性增殖型LN的誘導緩解治療有較明顯的療效，耐受性較好。
    維持治療主要控制狼瘡性腎炎的慢性病情活動，防止復發，保護腎功能，盡可能減少藥物的不良反應。環磷酰胺誘導治療后繼以MMF或AZA維持治療已經被證實安全有效。而LEF在維持治療方面的研究較少，雖然初步研究顯示了一定的療效和安全性，但樣本較小，隨訪時間較短，有待今后更多的臨床試驗加以證實。一項前瞻、隨機對照試驗選取122例病例，將其隨機分為愛若華（來氟米特）(LEF)組(n=61)和雷公藤多甙(TW)組(n =61)，隨訪6個月以上患者的復發率、副反應發生率。結果顯示，在維持治療超過6個月的LN患者中，愛若華（LEF）的治療療效與TW相當，對月經的影響明顯低于TW組；愛若華（LEF）組皮疹的發生率顯著高于TW組，因而退出研究的比例高于TW組。但愛若華（LEF）對LN維持治療的療效還需更長時間的隨訪評價。另一項單中心前瞻性臨床研究觀察，比較愛若華（來氟米特）和環磷酰胺維持治療Ⅳ型及V型狼瘡腎炎(LN)的療效。40例入選患者進入試驗，其中愛若華（LEF）組19例，CTX組21例；LEF組17例，CTX組18例完成了誘導期治療。緩解的患者中，LEF組有7例進入維持期治療，隨訪時間(18.6±6.5)個月，未出現蛋白尿復發，其中3例進行了重復腎活檢，結果顯示，腎臟病理類型均由重轉輕，活動性指數下降，但慢性指數有所上升。CTX組有11例進入維持期治療，隨訪時間(25.1±9.6)個月，其中有3例在隨訪中蛋白尿復發。
    3.3 愛若華（LEF）對傳統免疫抑制劑不能耐受和復發的狼瘡性腎炎的療效愛若華（LEF）對此類狼瘡性腎炎亦可能有一定價值。2006年有學者將愛若華（LEF）應用于17例確診LN的患者，24 h尿蛋白>2 g，包括CTX長期使用后感染或環孢素A沒有效果。經過12個月愛若華（LEF）治療后，5例完全緩解，8例部分緩解，4例無效。但是這個實驗病例數偏少，觀察時間也不夠長。另外，入選的病例平均16個月前做過腎活檢，而愛若華（來氟米特）的作用未能通過重復腎活檢來明確。所以LEF對于難治性狼瘡腎炎和傳統免疫抑制劑不能耐受的患者可能是有效和安全的，但尚需進一步RCT研究來證實。
    4 應用愛若華（LEF）治療狼瘡性腎炎的劑量選擇
    對于愛若華（LEF）治療狼瘡性腎炎的具體劑量把握，國外學者多用100mg/d，3 d之后改20 m/d維持。但國人的適宜劑量相對低，筆者經驗為l mg/kg(不超過60 mg)，3d之后改30 mg/d維持半年左右，緩解期用l0~20 mg/d維持。愛若華（LEF）的耐受性尚好，根據本人近年來的臨床應用經驗，常見的不良反應主要為血細胞減少和一過性肝損傷，予減少藥量可恢復；皮疹和高血壓不多見；感染以帶狀皰疹多見，肺部感染發生較少，但與激素聯合使用時臨床應予足夠重視，加強監測，及早診治，盡可能減少嚴重的肺部感染。此外。國外有報道，服用愛若華（LEF）后可發生間質性肺炎，但筆者醫院到目前為止尚未發現類似情況。
    現有的國內外臨床研究資料初步證明，愛若華（來氟米特）治療狼瘡性腎炎有較好的療效，安全性、耐受性較好。可用于狼瘡性腎炎的誘導緩解治療及維持治療。這些研究為臨床醫生在治療狼瘡性腎炎時增加了免疫抑制劑的選擇。但鑒于這些研究有些無對照，有些樣本量較小或觀察期較短，故愛若華（來氟米特）在狼瘡性腎炎治療中的有效性和安全性還需要進一步的大樣本、多中心、隨機對照、長期研究證實。

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