肥胖及非酒精性肝病與結(jié)直腸腫瘤

    隨著全球經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展和社會交往的增加，人們的生活方式和飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大變化，交通工具的發(fā)展又使人類主動運動時間較少，結(jié)果造成超重和肥胖人群不斷上增加。在過去十年間，肥胖癥的發(fā)生率翻了一番。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，截至2008年，全世界有近5億肥胖癥患者。超過2/3的肥胖癥患者合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和（或）代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）。據(jù)估計，在西方發(fā)達(dá)國家中，20%~51%的普通人群患有組織學(xué)可以證實的NAFLD,其中絕大部分病例可以用肝臟超聲檢查得以證實。包括中國在內(nèi)的亞太地區(qū)人群中NAFLD的發(fā)生率也呈現(xiàn)出上升趨勢，中國NAFLD的發(fā)生還存在明顯的地域差別和城鄉(xiāng)差別。

    NAFLDD 的發(fā)展可以導(dǎo)致慢性肝病和代謝紊亂兩大結(jié)局。NAFLD可以穩(wěn)定在單純性肝臟脂肪變化，雖然無明顯的臨床表現(xiàn)，但是臨床上最為常見的導(dǎo)致肝功能異常的的原因之一，也可以進(jìn)一步發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），后者是NAFLD中較為嚴(yán)重的一型，主要表現(xiàn)為明顯的肝臟脂肪變性、炎癥反應(yīng)和纖維組織増生，在此基礎(chǔ)上，繼續(xù)發(fā)展至急慢性肝衰竭和終末期肝病如肝硬化、肝癌，甚至需要肝移植。NAFLD既可以造成糖脂代謝紊亂，又可以是MS的肝臟表現(xiàn)，導(dǎo)致糖尿病、心血管疾病和癌癥的發(fā)生。也是肥胖-脂肪肝患者最重要的結(jié)局。

    近年來，特別聚焦MS的各個組分與腫瘤發(fā)生的密切關(guān)系，尤其是重度肥胖者。研究結(jié)果表明，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）每增加5kg/，腫瘤發(fā)生的相對危險性就增加1.0~1.6倍；特別是內(nèi)臟器官過度脂肪沉積不僅與結(jié)/直腸癌（colorectal cancer，CRC）\原發(fā)性肝癌、食道癌、胃癌、膽囊癌、前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌，以及胰腺癌等的發(fā)生有關(guān)；而且還和腫瘤的病死率密切相關(guān)，BMI＞40 kg/腫瘤患者，男、女病死率分別高達(dá)52%和62%。盡管臨床流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)兩者存在密切關(guān)系，但所涉及的病理生理機(jī)制并不完全清楚。

    有關(guān)NAFLD肝病結(jié)局的研究已經(jīng)有眾多相對明確的結(jié)論，但對代謝結(jié)局的研究相對較少，尤其是NAFLD相關(guān)的肝外代謝紊亂性疾病特別是胃腸道腫瘤的關(guān)注相對不足。筆者就NAFLD與CRC關(guān)系的研究現(xiàn)狀進(jìn)行重點討論。

    CRC是男性第三位、女性第二位的惡性腫瘤，西方發(fā)達(dá)國家發(fā)病率高于發(fā)展中國家，但是今年包括我國在內(nèi)的許多東亞和東歐等的國家CRC發(fā)病率有明顯上升趨勢。2008年，全球大藥新增CRC病例120萬，死于CRC患者超過一半（608700例）。體力活動不足、超重、肥胖、食用過多的紅肉和加工肉類，以及酗酒等是CRC的常見危險因素，但內(nèi)臟脂肪的過渡沉積顯得尤為重要。一些較大規(guī)模的前瞻性研究結(jié)果顯示，內(nèi)臟脂肪的過渡沉積可使（特別是男性腹型肥胖）CRC的癌前病變（包括腸道息肉、腺瘤）和CRC的發(fā)生率明顯增加。德國學(xué)者通過對幾個歐洲國家（包括法國、意大利、西班牙、英國、荷蘭、希臘、德國、瑞典、丹麥）共計368277名無癌癥人群進(jìn)行為期6.1年隨訪，發(fā)現(xiàn)男性（而非女性）體質(zhì)量及BMI與CRC的發(fā)生密切關(guān)系（相對危險度RR=1.55）；腰圍及腰/臀比等代表內(nèi)臟脂肪負(fù)荷的指導(dǎo)均與CRC的發(fā)生相關(guān)，男性腰圍超過101.6cm、女性腰圍超過99,1cm者結(jié)腸癌（包括近端和遠(yuǎn)端）的發(fā)生危險度增加2倍，其中腰圍大而活動少者CRC發(fā)生的相對危險度較高（中年人RR=4.4,、老年人RR=3.0）。一項涉及31個研究共計70906例受檢者的薈萃分析結(jié)果提示，CRC的發(fā)生與肥胖程度呈現(xiàn)線性依賴關(guān)系：BMI每增加2kg/，CRC危險度增加危險度增加7%；腰圍每增加2.0cm，CRC危險度增加4%。

    肥胖癥不僅是發(fā)生在CRC的獨立危險因素，還和其他CRC的危險因素如衰老有疊加作用。一項較大人群（7566人）的研究表明，年齡在30~54歲的中年肥胖者CRC的發(fā)生危險增加50%，而55~79歲的老年肥胖者CRC發(fā)生的相對危險則增加2.4倍。此外，內(nèi)臟脂肪的沉積也與結(jié)腸癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

    NAFLD特別是NASH的發(fā)生與內(nèi)臟型肥胖和胰島素抵抗（insulin resistanc，IR）密不可分，而后兩者與CRC的發(fā)生更有著千絲萬縷的聯(lián)系。

    韓國學(xué)者通過對2817例（男性1911例、女性1006例）進(jìn)行常規(guī)結(jié)腸鏡檢查的健康志愿者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)556例受檢查者存在結(jié)腸腺瘤樣息肉，結(jié)腸息肉患者超聲影像學(xué)檢查提示NAFLD的檢出率明顯高于無息肉者（41.5%和30.2%），經(jīng)Logistic回歸分析顯示，NAFLD與結(jié)/直腸腺癌性息肉，特別是多發(fā)性息肉的發(fā)生率明顯相關(guān)（OR=1.28），提示NAFLD與結(jié)腸癌癌前病變有明顯關(guān)系。

    對常規(guī)進(jìn)行CRC篩查的1211例患者進(jìn)行結(jié)腸鏡和肝臟超聲檢查，NAFLD的患病率為52.2%（632/1211），男女分別為60.9%（367/603）和43.6%（265/608）；NAFLD患者中腺癌（特別是管狀腺癌）和CRC的發(fā)生率明顯高于無NAFLD患者，尤其是男性，而且結(jié)/直腸腺癌與肝內(nèi)脂肪沉積的程度明顯有關(guān)（OR=1.47）。該研究結(jié)果提示，NAFLD患者中結(jié)腸的癌前病變及CRC的發(fā)生率也買菜高于無NAFLD患者，因此，應(yīng)當(dāng)重視對NAFLD患者進(jìn)行結(jié)腸癌的篩查。NAFLD患者易發(fā)結(jié)腸腫瘤很可能與肝臟內(nèi)炎癥有關(guān)。NASH是具有明顯肝內(nèi)炎癥的一型非酒精性肝病。最近來自香港的的一項研究結(jié)果表明，組織學(xué)證實的NASH患者發(fā)生結(jié)/直腸腺瘤和進(jìn)展性腫瘤的相對危險度分別為4.89和5.34，明顯高于無NASH的NAFLD患者的1.61和3.04，說明NAFLD患者發(fā)生結(jié)腸腺瘤及CRC的危險度在很大程度上取決于是否有NASH，進(jìn)一步說明炎癥的存在對腸道腫瘤的發(fā)生有著明顯的促進(jìn)作用。

    四、NAFLD發(fā)生CRC的可能機(jī)制

    眾所周知，NAFLD特別是NASH的發(fā)生與肥胖癥特征特別是內(nèi)臟型肥胖和IR密切關(guān)系。內(nèi)臟脂肪與下皮脂肪相比，其代謝和免疫反應(yīng)均較為活躍。內(nèi)臟脂肪組織可以分泌許多炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）6等。這些因子除參與局部炎癥反應(yīng)、促進(jìn)IR的形成外，還容易導(dǎo)致NAFLD發(fā)展為NASH，使肝內(nèi)及全身系統(tǒng)性炎癥和靶器官的過渡活躍，無氧代謝增加，還可能誘發(fā)器官（或系統(tǒng)）代謝改變、氧化應(yīng)激、抑癌基因失活和癌基因活化等變化，形成易發(fā)腫瘤的微環(huán)境，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

    脂肪組織還是機(jī)體最大的內(nèi)分泌器官，通過分泌某些脂肪細(xì)胞因子，如脂聯(lián)素、瘦素以及生長因子和炎癥介質(zhì)等，參與許多器官的代謝功能和炎癥反應(yīng)過程。其中以脂肪素最為豐富，也最具有生物學(xué)活性。脂肪素似乎與內(nèi)臟脂肪的多少呈負(fù)相關(guān)，在肥胖癥患者以及和肥胖癥相關(guān)的MS（如糖尿病）患者中，外周血及組織中的脂聯(lián)素水平明顯降低。脂聯(lián)素具有抑制細(xì)菌增值和血管形成、抗炎、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)活性，脂聯(lián)素與正常內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定密切相關(guān)。NAFLD患者血清中脂聯(lián)素水平也明顯下降，可能與這些患者易發(fā)各種腫瘤有關(guān)。通過對18225名健康男性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血清脂聯(lián)關(guān)素與CRC的發(fā)生呈明顯的負(fù)相；特別是高分子量脂聯(lián)素可能在癌癥的初始階段起著重要作用。研究結(jié)果表明，在CRC患者的特別是男性CRC患者血清中脂聯(lián)素的水平明顯降低。盡管脂聯(lián)素對于CRC發(fā)生的動物實驗結(jié)果尚有爭議，但大量的體外細(xì)胞培養(yǎng)實驗以及動物體內(nèi)實驗已經(jīng)證實了脂聯(lián)素多CRC具有明顯的抑制作用。不僅如此，脂聯(lián)素似乎對其他腫瘤也有抑制作用。筆者正在進(jìn)行動物的實驗結(jié)果表明脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體敲出小鼠在給予致癌劑diethylnitrosamine(DEN)后發(fā)生肝癌的概率較野生型小鼠增加。此外，脂聯(lián)素在CRC的發(fā)生中可能與瘦素之間有相互抗衡的作用，而后者已被證實能夠促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的增值。

    IR也是NAFLD特別是NASH患者的重要表表現(xiàn)和重要機(jī)制之一。普遍認(rèn)為，沒有IR就沒有NAFLD，而伴隨IR的是高胰島素癥狀。胰島素本身就是個強的有絲分裂原，通過活化其他與細(xì)胞增值相關(guān)的通路（如MAPK,PI3K）等而發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂及抗凋亡作用。高胰島素血癥能導(dǎo)致血中C肽水平上升，體內(nèi)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白水平下降，進(jìn)而引起血中游離的胰島素樣生長因子IGF水平升高，活化該信號系統(tǒng)。這些變化均與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤形成有關(guān)。

    實體腫瘤的發(fā)生和腫瘤血管形成于組織內(nèi)缺氧環(huán)境有關(guān)。近年來，許多研究表明，肥胖癥時因過多的脂肪沉積，特別是因內(nèi)臟組織過渡的脂肪沉積，而使脂肪組織缺氧而導(dǎo)致某些系統(tǒng)的腫瘤發(fā)生。低氧狀態(tài)促使脂肪組織內(nèi)IR的形成和高胰島素血癥的發(fā)生，容易導(dǎo)致慢性炎癥。肥胖癥時脂聯(lián)素的減少和血瘦的增能加可能和脂肪組織內(nèi)，缺氧有關(guān)，后者可以刺激缺氧誘導(dǎo)因子的分泌，該因子與腫瘤發(fā)生、侵襲，以及血管形成有著明顯的關(guān)系。

    五、結(jié)語

    眾多臨床流行病學(xué)資料和動物實驗已經(jīng)證實，NAFLD的發(fā)生與肥胖特別是內(nèi)臟型肥胖為主的代謝癥侯群密切關(guān)系。內(nèi)臟脂肪沉積更具有脂肪毒性和促癌性，因此參與了諸多胃腸系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生。隨著肥胖癥患者在全球范圍內(nèi)的不斷增加，隨之而來的很可能就是肥胖、NAFLD相關(guān)性腫瘤的病率不斷的攀升，對人群的健康造成更大威脅。

    雖然流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)NAFLD特別是NASH與肥胖癥和消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生有明顯的關(guān)性，但有毒的脂肪組織如何與胃腸的上皮相互作用，通過何種途徑和何種相信號傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生作用，腸-肝軸或肝-腸對話發(fā)生了那些改變，這些變化在消化系統(tǒng)的腫瘤發(fā)生中有何作用，以及在胃腸道黏膜上皮的惡性轉(zhuǎn)化過程中脂肪細(xì)胞因子起什么作用等諸多病理生理機(jī)制仍然不甚清楚，仍需要大量的基礎(chǔ)研究區(qū)佐證。在臨床上，對健康人群以及有結(jié)腸癌危險因素的人群進(jìn)行CRC篩查時，有關(guān)對NAFLD特別是NASH的患者進(jìn)行密切隨訪觀察。中國“非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）”中已提及對NAFLD患者進(jìn)行惡性腫瘤篩查。鑒于已有大宗的臨床流行病學(xué)資料證實NAFLD與CRC有著密切的關(guān)系，相關(guān)專業(yè)的臨床工作者在對NAFLD患者的隨訪觀察中應(yīng)該對CRC的篩查予以足夠關(guān)注，以期提高該惡性腫瘤的早期檢出率，從而達(dá)到早診斷、早治療、降低死亡率的目的。

    以上來源：王炳元，喬梁。《肥胖及非酒精性肝病與結(jié)直腸腫瘤》。《中華肝臟病雜志》。2013年1月第21卷第1期