抗生素在肝病治療中的合理應用

   導讀：抗生素以前被稱為抗菌素，事實上它不僅能殺滅細菌而且對霉菌、支原體、衣原體等其它致病微生物也有良好的抑制和殺滅作用，近年來通常將抗菌素改稱為抗生素。抗生素可以是某些微生物生長繁殖過程中產生的一種物質，用于治病的抗生素除由此直接提取外；還有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地講，抗生素就是用于治療各種細菌感染或抑制致病微生物感染的藥物。

　　肝病患者常伴發各種感染性疾病，尤其在急、慢性肝功能衰竭和肝移植患者中，感染已成為影響預后最主要的因素。無論感染部位和病原體種類，發生感染的肝硬化患者死亡風險是未發生感染者的4倍。肝功能衰竭和肝移植患者免疫力低下，易受各種細菌、真菌或其他罕見病原體侵襲。細菌感染常誘使肝硬化患者發生自發性腹膜炎、消化道出血、肝性腦病和腎功能不全等并發癥，同時也是加重肝功能衰竭的重要原因[1-2]。隨著肝移植患者的增多，侵襲性真菌感染、結核分枝桿菌感染也不少見。各種抗菌藥物的使用已成為延長終末期肝病患者生命的重要手段。

　　一、臨床醫師需要認識感染在本次肝功能異常中的作用

　　一方面，感染能誘發肝臟的免疫損傷，細菌代謝產物作用于肝臟微環境中的模式識別受體，啟動一系列炎癥因子的表達并募集炎癥細胞浸潤，產生組織損傷。在膿毒癥伴肝功能異常、部分慢加急性肝功能衰竭中，感染是主要誘因[3]。另一方面，病原體可對肝臟進行直接破壞，除細菌性肝膿腫，內臟利什曼病、播散性組織胞漿菌病、曲霉菌病、馬爾尼菲青霉病、肝結核都可引起不同程度的肝功能異常，甚至肝功能衰竭。在此情況下，肝功能異常程度對于抗感染藥物的選擇只能起次要參考作用，而使用針對性強的抗菌藥物盡管有肝損傷風險，反而有益于緩解肝功能異常。我院曾收治一例播散性馬爾尼菲青霉病患者，總膽紅素＞100μmol/L，經兩性霉素B治療后肝功能恢復正常。也有文獻報道肝功能衰竭的內臟利什曼病和播散性曲霉菌病經兩性霉素B和伏立康唑治療好轉[4]。

　　二、要考慮肝功能不全對抗菌藥物藥代動力學的影響

　　肝病影響抗生素藥動學的機制：(1)肝臟對藥物的清除率降低 ；(2)蛋白結合率降低； (3)藥物的分布容積增大； (4)口服藥物的吸收改變； (5)某些藥物對肝藥酶有誘導作用。

　　根據抗菌藥物不同的代謝途徑，有如下應對策略：

　　1. 主要由肝臟清除，肝功能減退時清除減少，但并無明顯毒性反應發生: 謹慎應用，必要時減量。如紅霉素等大環內酯類（不包括紅霉素酯化物）、林可霉素和克林霉素等。

　　2. 主要經肝或有相當量藥物經肝清除，肝功能減退時清除減少，有毒性反應發生：此類藥物在肝病時，除非益處明顯大于風險，宜盡量避免使用。如利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性霉素B、四環素類、磺胺藥、三唑類抗真菌藥等。

　　3. 經肝、腎兩種途徑清除，嚴重肝病時需減量應用：(1)脲基青霉素中的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林，肝功能減退時清除減少，需減量應用，嚴重肝病時阿洛西林需減量50%。(2)頭孢哌酮、頭孢曲松、卡泊芬凈、頭孢噻肟、頭孢噻吩和氨曲南等亦為經肝、腎排泄的藥物，尤以前三者自肝膽系統排出為多，可排出給藥量的40%以上；在嚴重肝病時，尤其肝腎功能均減退時需減量應用。(3)去羥肌苷、齊多夫定在肝病時清除亦減少，肝病時需減量應用，金剛乙胺嚴重肝病時需半量應用。(4)氟喹諾酮類中的諾氟沙星和環丙沙星僅在重度肝功能減退時藥物清除減少，通常可正常劑量使用；莫西沙星在輕中度肝功能減退時可正常劑量使用，在重度肝功能損害時的應用尚無足夠資料；氧氟沙星主要經腎排泄，但嚴重肝功能不全者仍需減量使用。

　　4. 主要由腎排泄，肝功能減退時一般不需調整劑量。如碳青霉稀類、氨基糖苷類、青霉素、頭孢唑林、頭孢他啶、萬古霉素、多黏菌素、利奈唑胺等均屬于此類情況。

　　5. 極少數藥物有特殊的代謝途徑或藥代動力學。如阿尼芬凈在膽汁中進行化學降解，不經任何藥物代謝酶的作用，在嚴重肝功能不全時無需調整劑量。米卡芬凈在肝硬化時藥物曲線下面積反而減少，因此肝硬化患者可能無需減量[5]。

　　三、避免選擇肝損傷風險較高的抗菌藥物

　　β內酰胺類中的青霉素類抗生素：氨芐西林肝損傷發生率極低，單用阿莫西林、苯氧甲基青霉素和青霉素G也罕見肝功能異常。苯唑西林、替卡西林、羧芐青霉素偶見一過性肝酶升高的報道。阿莫西林聯用β內酰胺酶抑制劑克拉維酸后肝功能異常發生率顯著升高。頭孢類抗生素中除頭孢曲松肝酶升高稍多外，其余均極少發生肝功能異常。

　　大環內酯類：15%服用紅霉素酯化物的患者出現肝酶升高，連續服用超過2周，約2%的患者出現有癥狀的藥物性肝炎。現今臨床很少應用紅霉素酯化物，意義有限。克拉霉素和阿奇霉素也有少量藥物性肝炎的報道，罕見肝功能衰竭。

　　氟喹諾酮類：環丙沙星有著較好的安全性，迄今有51例肝細胞損傷型和淤膽型藥物性肝炎，發生了2例急性肝功能衰竭并導致死亡，但相比其廣泛的應用，發生率很低。左氧氟沙星在臨床試驗中肝功能異常發生率＜1%，上市后每500萬劑處方中僅有1例嚴重肝損傷。莫西沙星安全性類似左氧氟沙星，與經典一線抗結核藥物合用時并未增加肝損傷的風險。其他氟喹諾酮類藥物并無臨床應用優勢，不再贅述。

　　磺胺和四環素類：除柳氮磺胺吡啶，其他磺胺藥物肝損傷發生率較低，通常為輕度肝功能異常。四環素肝損傷與用藥劑量有明顯相關性，低劑量口服時發生率約為3.7 / 10萬。與四環素相比，多西環素的肝損傷可能性進一步降低，米諾環素罕見肝功能衰竭。鮮見替加環素致藥物性肝炎報道。

　　惡唑烷酮類：長期應用利奈唑胺可導致肝功能衰竭和乳酸酸中毒。在有嚴重基礎性肝病的條件下應用利奈唑胺，血小板減少癥發生率增加，是否進一步導致肝功能惡化尚不清楚。

　　抗結核藥物：由于經常聯用，難以區分每一種藥物對肝損傷的作用。有基礎肝病(病毒性肝炎、酒精性肝病)的患者，肝損傷和重癥肝炎的發生率明顯升高。一線藥物中，除乙胺丁醇和鏈霉素外，均有較高的肝損傷發生率。

　　抗真菌藥物：三唑類、兩性霉素B均有一定的肝損傷發生率，但罕見發生重癥肝炎。棘白菌素類中，卡泊芬凈致肝酶異常率較高( > 10%)，米卡芬凈和阿尼芬凈相對少見[5]。

　　四、注意藥物間的相互作用

　　如藥物不經肝臟代謝，則影響其他藥物代謝的可能性較小，碳青霉烯類(除可能增加葡萄糖醛酸轉移酶活性促進丙戊酸排泄)、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨基糖苷類、左氧氟沙星主要以原形從腎臟排出，推測在無腎功能不全時與其他藥物相互作用不大。臨床中最為棘手的問題是使用免疫抑制劑時的抗生素應用，尤其發生結核分支桿菌或侵襲性真菌感染時。利福平對環孢素和他克莫司血藥濃度有顯著影響，使用含有利福平的抗結核方案時，環孢素和他克莫司的用量在治療之初要增加至原來的3～5倍，此后要密切隨訪血藥濃度，也可選擇不含利福霉素及其衍生物的治療方案。抗真菌藥物中，米卡芬凈和阿尼芬凈對環孢素和他克莫司濃度影響較小，通常無需調整用藥[5]。

　　五、肝病患者細菌感染的常見類型及耐藥情況

　　迄今，很少有研究系統性闡述了肝病患者的細菌或真菌感染譜，幾乎所有的研究以肝功能衰竭伴發自發性腹膜炎的患者為研究對象，而實際上呼吸道、泌尿系統、皮膚軟組織以及混雜感染的總和已遠遠超過單純自發性腹膜炎，這些感染同樣嚴重影響了肝病患者的預后[1]。隨著細菌性自發性腹膜炎預防性用藥的增多，氟喹諾酮耐藥菌株、革蘭陽性球菌感染的比例逐漸增加[6]。侵襲性真菌感染在肝移植以外的患者較少受到重視，而近年研究發現乙型肝炎肝衰竭患者中，僅侵襲性肺曲霉菌病的發生率就有5%[7]。

　　目前國內肝硬化患者細菌感染仍以革蘭陰性桿菌為主(60%～70%)，社區與院內感染譜相似，排在前3位的依次是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、氣單胞菌，其余有不動桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌等。革蘭陽性球菌球菌感染其次，占20%～30%，主要為凝固酶陰性葡萄球菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌。腹水培養中厭氧菌、革蘭陰性球菌、革蘭陽性桿菌和真菌相加所占比例< 5%。產超廣譜β內酰胺酶的腸桿菌、銅綠假單胞菌是最主要的耐多藥細菌，偶見耐甲氧西林葡萄球菌。在發達國家，由于氟喹諾酮廣泛應用于自發性腹膜炎的預防性治療，革蘭陽性細菌的感染率已超過50%。不同部位的感染，病原體也有差異，社區獲得性肺炎、皮膚軟組織感染、導管相關感染以革蘭陽性球菌為主。細菌耐藥率取決于感染發生地點(社區獲得性/醫院獲得性)和既往抗生素使用情況。院內感染培養的革蘭陰性腸桿菌近50%產超廣譜β內酰胺酶，而社區感染 ＜20%，長期應用諾氟沙星和近期抗生素使用者感染耐多藥細菌的風險是無危險因素者的2～3倍。院內感染革蘭陰性桿菌對頭孢他啶、頭孢吡肟敏感性在50%左右，喹諾酮類敏感性40%左右，碳青霉烯類則在90%以上。社區獲得性感染頭孢他啶、頭孢吡肟敏感性一般＞80%，喹諾酮類敏感性60%～70%。革蘭陽性球菌敏感性數據不足，尚未發現萬古霉素耐藥的菌株[8]。

　　六、晚期肝病并發自發性細菌性腹膜炎的治療

　　可分為預防性治療和已發生腹膜炎患者的治療，預防性治療又可分為一級預防和二級預防。目前已進行評價的藥物包括諾氟沙星、環丙沙星、頭孢曲松和甲氧芐啶（磺胺）甲基異惡唑。沒有證據顯示在未發生消化道出血患者的一級預防中，抗菌藥物有保護作用。預防性治療增加耐藥細菌和革蘭陽性球菌的感染率。歐洲肝病學會指南限定在急性消化道出血、腹水蛋白濃度低下(＜15 g/L)的嚴重失代償肝病患者(Child評分＞9分)、既往發生過自發性腹膜炎的患者進行預防性治療。由于國內氟喹諾酮類抗生素的過多過濫使用，實際獲益率可能遠低于發達國家，且國內無高質量的臨床評價，所以國外的指南是否同樣適用值得推敲。指南推薦對低腹水蛋白濃度的嚴重失代償肝病患者和既往自發性腹膜炎的患者使用口服喹諾酮類藥物，一般為諾氟沙星400 mg，1次 /d，或環丙沙星500 mg，1次/d，療程6～12個月；急性消化道出血患者則根據病情選用靜滴三代頭孢或口服喹諾酮類，療程1周，具體視消化道出血情況而定[9]。近期有產超廣譜β內酰胺酶腸桿菌感染史的患者是否可以長期口服阿莫西林或克拉維酸或法羅培南尚不清楚。

　　由于普遍的預防性抗菌治療和醫療相關感染發生率逐漸上升，肝硬化患者的感染譜已發生明顯變化。對于沒有其他危險因素的社區獲得性自發性腹膜炎，經驗性使用三代頭孢菌素加氟喹諾酮即可覆蓋絕大多數病原菌。而發達國家預防性抗菌治療和院內感染者革蘭陽性球菌感染率占到近50%，院內感染腸桿菌產超廣譜β內酰胺酶者近50%，頭孢菌素已不能有效用于此類患者的經驗性治療。碳青霉烯類或β內酰胺類加β內酰胺酶抑制劑(如哌拉西林或他唑巴坦)能覆蓋70%以上的病原菌，應成為高耐藥風險患者經驗性治療的首選[6]。療程視病情緩解情況而定，一般在10～14 d。

　　七、肝性腦病患者抗菌藥物的使用

　　氨中毒學說是肝性腦病重要的發病機制之一。通過抑制產尿素酶的細菌在腸道產氨，是抗生素治療肝性腦病的理論依據。 過去使用多種抗生素，如口服甲硝唑、氨基糖苷類抗生素和萬古霉素，療效不明確。美國食品和藥品管理局在2010年3月24日批準了利福昔明用于降低肝病患者肝性腦病的發生風險。利福昔明是利福霉素衍生物，幾乎不被腸道吸收(僅為0.5%)，無需考慮肝腎損害或與其他藥物相互作用。 有數個大型臨床研究證明其能預防肝性腦病的發生、縮短肝性腦病病程以及改善癥狀，療效不亞于不可吸收的雙糖，并且有更好的耐受性。

　　參 考 文 獻

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　　段學章,王慧芬.脂多糖/Toll樣受體4信號通路在乙型肝炎病毒相關的慢加急性肝衰竭發病中的研究進展.中華肝臟病雜志, 2010, 18: 78-80.
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