導(dǎo)讀:抗生素以前被稱為抗菌素,事實(shí)上它不僅能殺滅細(xì)菌而且對(duì)霉菌、支原體、衣原體等其它致病微生物也有良好的抑制和殺滅作用,近年來(lái)通常將抗菌素改稱為抗生素。抗生素可以是某些微生物生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中產(chǎn)生的一種物質(zhì),用于治病的抗生素除由此直接提取外;還有完全用人工合成或部分人工合成的。通俗地講,抗生素就是用于治療各種細(xì)菌感染或抑制致病微生物感染的藥物。
肝病患者常伴發(fā)各種感染性疾病,尤其在急、慢性肝功能衰竭和
肝移植患者中,感染已成為影響預(yù)后最主要的因素。無(wú)論感染部位和病原體種類,發(fā)生感染的
肝硬化患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生感染者的4倍。肝功能衰竭和肝移植患者免疫力低下,易受各種細(xì)菌、真菌或其他罕見病原體侵襲。細(xì)菌感染常誘使肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性腹膜炎、消化道出血、肝性腦病和腎功能不全等并發(fā)癥,同時(shí)也是加重肝功能衰竭的重要原因[1-2]。隨著肝移植患者的增多,侵襲性真菌感染、結(jié)核分枝桿菌感染也不少見。各種抗菌藥物的使用已成為延長(zhǎng)終末期肝病患者生命的重要手段。
一、臨床醫(yī)師需要認(rèn)識(shí)感染在本次肝功能異常中的作用
一方面,感染能誘發(fā)肝臟的免疫損傷,細(xì)菌代謝產(chǎn)物作用于肝臟微環(huán)境中的模式識(shí)別受體,啟動(dòng)一系列炎癥因子的表達(dá)并募集炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),產(chǎn)生組織損傷。在膿毒癥伴肝功能異常、部分慢加急性肝功能衰竭中,感染是主要誘因[3]。另一方面,病原體可對(duì)肝臟進(jìn)行直接破壞,除細(xì)菌性肝膿腫,內(nèi)臟利什曼病、播散性組織胞漿菌病、曲霉菌病、馬爾尼菲青霉病、肝結(jié)核都可引起不同程度的肝功能異常,甚至肝功能衰竭。在此情況下,肝功能異常程度對(duì)于抗感染藥物的選擇只能起次要參考作用,而使用針對(duì)性強(qiáng)的抗菌藥物盡管有肝損傷風(fēng)險(xiǎn),反而有益于緩解肝功能異常。我院曾收治一例播散性馬爾尼菲青霉病患者,總膽紅素>100μmol/L,經(jīng)兩性霉素B治療后肝功能恢復(fù)正常。也有文獻(xiàn)報(bào)道肝功能衰竭的內(nèi)臟利什曼病和播散性曲霉菌病經(jīng)兩性霉素B和伏立康唑治療好轉(zhuǎn)[4]。
二、要考慮肝功能不全對(duì)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響
肝病影響抗生素藥動(dòng)學(xué)的機(jī)制:(1)肝臟對(duì)藥物的清除率降低 ;(2)蛋白結(jié)合率降低; (3)藥物的分布容積增大; (4)口服藥物的吸收改變; (5)某些藥物對(duì)肝藥酶有誘導(dǎo)作用。
根據(jù)抗菌藥物不同的代謝途徑,有如下應(yīng)對(duì)策略:
1. 主要由肝臟清除,肝功能減退時(shí)清除減少,但并無(wú)明顯毒性反應(yīng)發(fā)生: 謹(jǐn)慎應(yīng)用,必要時(shí)減量。如紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(不包括紅霉素酯化物)、林可霉素和克林霉素等。
2. 主要經(jīng)肝或有相當(dāng)量藥物經(jīng)肝清除,肝功能減退時(shí)清除減少,有毒性反應(yīng)發(fā)生:此類藥物在肝病時(shí),除非益處明顯大于風(fēng)險(xiǎn),宜盡量避免使用。如利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性霉素B、四環(huán)素類、磺胺藥、三唑類抗真菌藥等。
3. 經(jīng)肝、腎兩種途徑清除,嚴(yán)重肝病時(shí)需減量應(yīng)用:(1)脲基青霉素中的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林,肝功能減退時(shí)清除減少,需減量應(yīng)用,嚴(yán)重肝病時(shí)阿洛西林需減量50%。(2)頭孢哌酮、頭孢曲松、卡泊芬凈、頭孢噻肟、頭孢噻吩和氨曲南等亦為經(jīng)肝、腎排泄的藥物,尤以前三者自肝膽系統(tǒng)排出為多,可排出給藥量的40%以上;在嚴(yán)重肝病時(shí),尤其肝腎功能均減退時(shí)需減量應(yīng)用。(3)去羥肌苷、齊多夫定在肝病時(shí)清除亦減少,肝病時(shí)需減量應(yīng)用,金剛乙胺嚴(yán)重肝病時(shí)需半量應(yīng)用。(4)氟喹諾酮類中的諾氟沙星和環(huán)丙沙星僅在重度肝功能減退時(shí)藥物清除減少,通常可正常劑量使用;莫西沙星在輕中度肝功能減退時(shí)可正常劑量使用,在重度肝功能損害時(shí)的應(yīng)用尚無(wú)足夠資料;氧氟沙星主要經(jīng)腎排泄,但嚴(yán)重肝功能不全者仍需減量使用。
4. 主要由腎排泄,肝功能減退時(shí)一般不需調(diào)整劑量。如碳青霉稀類、氨基糖苷類、青霉素、頭孢唑林、頭孢他啶、萬(wàn)古霉素、多黏菌素、利奈唑胺等均屬于此類情況。
5. 極少數(shù)藥物有特殊的代謝途徑或藥代動(dòng)力學(xué)。如阿尼芬凈在膽汁中進(jìn)行化學(xué)降解,不經(jīng)任何藥物代謝酶的作用,在嚴(yán)重肝功能不全時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。米卡芬凈在肝硬化時(shí)藥物曲線下面積反而減少,因此肝硬化患者可能無(wú)需減量[5]。
三、避免選擇肝損傷風(fēng)險(xiǎn)較高的抗菌藥物
β內(nèi)酰胺類中的青霉素類抗生素:氨芐西林肝損傷發(fā)生率極低,單用阿莫西林、苯氧甲基青霉素和青霉素G也罕見肝功能異常。苯唑西林、替卡西林、羧芐青霉素偶見一過(guò)性肝酶升高的報(bào)道。阿莫西林聯(lián)用β內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸后肝功能異常發(fā)生率顯著升高。頭孢類抗生素中除頭孢曲松肝酶升高稍多外,其余均極少發(fā)生肝功能異常。
大環(huán)內(nèi)酯類:15%服用紅霉素酯化物的患者出現(xiàn)肝酶升高,連續(xù)服用超過(guò)2周,約2%的患者出現(xiàn)有癥狀的
藥物性肝炎。現(xiàn)今臨床很少應(yīng)用紅霉素酯化物,意義有限。克拉霉素和阿奇霉素也有少量藥物性肝炎的報(bào)道,罕見肝功能衰竭。
氟喹諾酮類:環(huán)丙沙星有著較好的安全性,迄今有51例肝細(xì)胞損傷型和淤膽型藥物性肝炎,發(fā)生了2例急性肝功能衰竭并導(dǎo)致死亡,但相比其廣泛的應(yīng)用,發(fā)生率很低。左氧氟沙星在臨床試驗(yàn)中肝功能異常發(fā)生率<1%,上市后每500萬(wàn)劑處方中僅有1例嚴(yán)重肝損傷。莫西沙星安全性類似左氧氟沙星,與經(jīng)典一線抗結(jié)核藥物合用時(shí)并未增加肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。其他氟喹諾酮類藥物并無(wú)臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì),不再贅述。
磺胺和四環(huán)素類:除柳氮磺胺吡啶,其他磺胺藥物肝損傷發(fā)生率較低,通常為輕度肝功能異常。四環(huán)素肝損傷與用藥劑量有明顯相關(guān)性,低劑量口服時(shí)發(fā)生率約為3.7 / 10萬(wàn)。與四環(huán)素相比,多西環(huán)素的肝損傷可能性進(jìn)一步降低,米諾環(huán)素罕見肝功能衰竭。鮮見替加環(huán)素致藥物性肝炎報(bào)道。
惡唑烷酮類:長(zhǎng)期應(yīng)用利奈唑胺可導(dǎo)致肝功能衰竭和乳酸酸中毒。在有嚴(yán)重基礎(chǔ)性肝病的條件下應(yīng)用利奈唑胺,血小板減少癥發(fā)生率增加,是否進(jìn)一步導(dǎo)致肝功能惡化尚不清楚。
抗結(jié)核藥物:由于經(jīng)常聯(lián)用,難以區(qū)分每一種藥物對(duì)肝損傷的作用。有基礎(chǔ)肝病(病毒性肝炎、酒精性肝病)的患者,肝損傷和重癥肝炎的發(fā)生率明顯升高。一線藥物中,除乙胺丁醇和鏈霉素外,均有較高的肝損傷發(fā)生率。
抗真菌藥物:三唑類、兩性霉素B均有一定的肝損傷發(fā)生率,但罕見發(fā)生重癥肝炎。棘白菌素類中,卡泊芬凈致肝酶異常率較高( > 10%),米卡芬凈和阿尼芬凈相對(duì)少見[5]。
四、注意藥物間的相互作用
如藥物不經(jīng)肝臟代謝,則影響其他藥物代謝的可能性較小,碳青霉烯類(除可能增加葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性促進(jìn)丙戊酸排泄)、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨基糖苷類、左氧氟沙星主要以原形從腎臟排出,推測(cè)在無(wú)腎功能不全時(shí)與其他藥物相互作用不大。臨床中最為棘手的問(wèn)題是使用免疫抑制劑時(shí)的抗生素應(yīng)用,尤其發(fā)生結(jié)核分支桿菌或侵襲性真菌感染時(shí)。利福平對(duì)
環(huán)孢素和
他克莫司血藥濃度有顯著影響,使用含有利福平的抗結(jié)核方案時(shí),環(huán)孢素和他克莫司的用量在治療之初要增加至原來(lái)的3~5倍,此后要密切隨訪血藥濃度,也可選擇不含利福霉素及其衍生物的治療方案。抗真菌藥物中,米卡芬凈和阿尼芬凈對(duì)環(huán)孢素和他克莫司濃度影響較小,通常無(wú)需調(diào)整用藥[5]。
五、肝病患者細(xì)菌感染的常見類型及耐藥情況
迄今,很少有研究系統(tǒng)性闡述了肝病患者的細(xì)菌或真菌感染譜,幾乎所有的研究以肝功能衰竭伴發(fā)自發(fā)性腹膜炎的患者為研究對(duì)象,而實(shí)際上呼吸道、泌尿系統(tǒng)、皮膚軟組織以及混雜感染的總和已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)單純自發(fā)性腹膜炎,這些感染同樣嚴(yán)重影響了肝病患者的預(yù)后[1]。隨著細(xì)菌性自發(fā)性腹膜炎預(yù)防性用藥的增多,氟喹諾酮耐藥菌株、革蘭陽(yáng)性球菌感染的比例逐漸增加[6]。侵襲性真菌感染在肝移植以外的患者較少受到重視,而近年研究發(fā)現(xiàn)
乙型肝炎肝衰竭患者中,僅侵襲性肺曲霉菌病的發(fā)生率就有5%[7]。
目前國(guó)內(nèi)肝硬化患者細(xì)菌感染仍以革蘭陰性桿菌為主(60%~70%),社區(qū)與院內(nèi)感染譜相似,排在前3位的依次是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、氣單胞菌,其余有不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌等。革蘭陽(yáng)性球菌球菌感染其次,占20%~30%,主要為凝固酶陰性葡萄球菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌。腹水培養(yǎng)中厭氧菌、革蘭陰性球菌、革蘭陽(yáng)性桿菌和真菌相加所占比例< 5%。產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的腸桿菌、銅綠假單胞菌是最主要的耐多藥細(xì)菌,偶見耐甲氧西林葡萄球菌。在發(fā)達(dá)國(guó)家,由于氟喹諾酮廣泛應(yīng)用于自發(fā)性腹膜炎的預(yù)防性治療,革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的感染率已超過(guò)50%。不同部位的感染,病原體也有差異,社區(qū)獲得性肺炎、皮膚軟組織感染、導(dǎo)管相關(guān)感染以革蘭陽(yáng)性球菌為主。細(xì)菌耐藥率取決于感染發(fā)生地點(diǎn)(社區(qū)獲得性/醫(yī)院獲得性)和既往抗生素使用情況。院內(nèi)感染培養(yǎng)的革蘭陰性腸桿菌近50%產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶,而社區(qū)感染 <20%,長(zhǎng)期應(yīng)用諾氟沙星和近期抗生素使用者感染耐多藥細(xì)菌的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)危險(xiǎn)因素者的2~3倍。院內(nèi)感染革蘭陰性桿菌對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟敏感性在50%左右,喹諾酮類敏感性40%左右,碳青霉烯類則在90%以上。社區(qū)獲得性感染頭孢他啶、頭孢吡肟敏感性一般>80%,喹諾酮類敏感性60%~70%。革蘭陽(yáng)性球菌敏感性數(shù)據(jù)不足,尚未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素耐藥的菌株[8]。
六、晚期肝病并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的治療
可分為預(yù)防性治療和已發(fā)生腹膜炎患者的治療,預(yù)防性治療又可分為一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。目前已進(jìn)行評(píng)價(jià)的藥物包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢曲松和甲氧芐啶(磺胺)甲基異惡唑。沒(méi)有證據(jù)顯示在未發(fā)生消化道出血患者的一級(jí)預(yù)防中,抗菌藥物有保護(hù)作用。預(yù)防性治療增加耐藥細(xì)菌和革蘭陽(yáng)性球菌的感染率。歐洲肝病學(xué)會(huì)指南限定在急性消化道出血、腹水蛋白濃度低下(<15 g/L)的嚴(yán)重失代償肝病患者(Child評(píng)分>9分)、既往發(fā)生過(guò)自發(fā)性腹膜炎的患者進(jìn)行預(yù)防性治療。由于國(guó)內(nèi)氟喹諾酮類抗生素的過(guò)多過(guò)濫使用,實(shí)際獲益率可能遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家,且國(guó)內(nèi)無(wú)高質(zhì)量的臨床評(píng)價(jià),所以國(guó)外的指南是否同樣適用值得推敲。指南推薦對(duì)低腹水蛋白濃度的嚴(yán)重失代償肝病患者和既往自發(fā)性腹膜炎的患者使用口服喹諾酮類藥物,一般為諾氟沙星400 mg,1次 /d,或環(huán)丙沙星500 mg,1次/d,療程6~12個(gè)月;急性消化道出血患者則根據(jù)病情選用靜滴三代頭孢或口服喹諾酮類,療程1周,具體視消化道出血情況而定[9]。近期有產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶腸桿菌感染史的患者是否可以長(zhǎng)期口服阿莫西林或克拉維酸或法羅培南尚不清楚。
由于普遍的預(yù)防性抗菌治療和醫(yī)療相關(guān)感染發(fā)生率逐漸上升,肝硬化患者的感染譜已發(fā)生明顯變化。對(duì)于沒(méi)有其他危險(xiǎn)因素的社區(qū)獲得性自發(fā)性腹膜炎,經(jīng)驗(yàn)性使用三代頭孢菌素加氟喹諾酮即可覆蓋絕大多數(shù)病原菌。而發(fā)達(dá)國(guó)家預(yù)防性抗菌治療和院內(nèi)感染者革蘭陽(yáng)性球菌感染率占到近50%,院內(nèi)感染腸桿菌產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶者近50%,頭孢菌素已不能有效用于此類患者的經(jīng)驗(yàn)性治療。碳青霉烯類或β內(nèi)酰胺類加β內(nèi)酰胺酶抑制劑(如哌拉西林或他唑巴坦)能覆蓋70%以上的病原菌,應(yīng)成為高耐藥風(fēng)險(xiǎn)患者經(jīng)驗(yàn)性治療的首選[6]。療程視病情緩解情況而定,一般在10~14 d。
七、肝性腦病患者抗菌藥物的使用
氨中毒學(xué)說(shuō)是肝性腦病重要的發(fā)病機(jī)制之一。通過(guò)抑制產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌在腸道產(chǎn)氨,是抗生素治療肝性腦病的理論依據(jù)。 過(guò)去使用多種抗生素,如口服甲硝唑、氨基糖苷類抗生素和萬(wàn)古霉素,療效不明確。美國(guó)食品和藥品管理局在2010年3月24日批準(zhǔn)了利福昔明用于降低肝病患者肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。利福昔明是利福霉素衍生物,幾乎不被腸道吸收(僅為0.5%),無(wú)需考慮肝腎損害或與其他藥物相互作用。 有數(shù)個(gè)大型臨床研究證明其能預(yù)防肝性腦病的發(fā)生、縮短肝性腦病病程以及改善癥狀,療效不亞于不可吸收的雙糖,并且有更好的耐受性。
參 考 文 獻(xiàn)
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