阿德福韋酯是由美國Gilead Science公司開發(fā)的新型核苷類抗乙型病毒性肝炎藥物，已在國外進(jìn)行了Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。國外的臨床研究資料表明，阿德福韋能有效地抑制HBV DNA的復(fù)制，使HBV DNA滴度迅速降低，而且在出現(xiàn)
拉米夫定耐藥的患者中阿德福韋能繼續(xù)有效地抑制變異株。我國藥品監(jiān)督管理局于2000年12月批準(zhǔn)該藥在中國進(jìn)行臨床試驗(yàn)，目前，Ⅰ期臨床試驗(yàn)已結(jié)束，Ⅱ期臨床試驗(yàn)也已在2002年12月正式啟動。
一、作用機(jī)制
阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥，其分子式為C20H32N5O8P，分子量為501.48。口服后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，在體內(nèi)通過細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBV DNA多聚酶或逆轉(zhuǎn)錄酶作用機(jī)制包括：(1)競爭脫氧腺苷三磷酸底物；(2)終止病毒DNA鏈延長。二磷酸阿德福韋對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)為0.1mmol/L；對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，其抑制常數(shù)分別為1.18mmol/L和0.97mmol/L，因此，治療劑量對正常細(xì)胞沒有毒性。
二、藥效和毒理
在體外實(shí)驗(yàn)中，阿德福韋抑制HBV轉(zhuǎn)染人肝細(xì)胞瘤細(xì)胞株HepG2和HB611細(xì)胞病毒復(fù)制的半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為0.2～2.5mmol/L和0.2～1.2mmol/L[1]。二磷酸阿德福韋在細(xì)胞內(nèi)的T1/2為30h，故作用較持久，可以每天給藥一次。
拉米夫定耐藥株涉及HBV DNA聚合酶M552V、M552I、L528M、L552M/M552V位點(diǎn)的突變。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)這些突變體對阿德福韋仍敏感，與野生株比較，它們的抑制常數(shù)增加了不到2.2倍，而拉米夫定對變異株的抑制常數(shù)則增加了8～25倍。這些資料表明，阿德福韋可以治療對拉米夫定耐藥的HBV，而且與拉米夫定聯(lián)合治療可以有效控制對拉米夫定的耐藥。同時，體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)阿德福韋對泛昔洛韋耐藥株也較敏感。
在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)阿德福韋能有效地抑制鴨乙型肝炎病毒和土撥鼠肝炎病毒（WHV）的復(fù)制。給予慢性感染W(wǎng)HV的成年土撥鼠每日口服5mg/kg、15mg/kg的阿德福韋或安慰劑治療12周，治療后5mg/kg劑量組WHV DNA水平減少了260倍，而15mg/kg劑量組則下降了1000倍以上。
四、國外臨床研究進(jìn)展
阿德福韋已在美國、歐洲、澳大利亞及東南亞進(jìn)行了Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)涉及HBeAg陽性[8]和考慮有前C區(qū)變異的HBeAg陰性的
慢性乙型肝炎患者、對拉米夫定耐藥的代償性
肝病患者、合并人類免疫缺陷病毒感染的拉米夫定耐藥患者、
肝移植前或移植后對拉米夫定耐藥的失代償性肝病患者。
早期進(jìn)行的針對HBeAg陽性、ALT異常或正常的二項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，療程為12周，并隨訪24周。ALT異常臨床研究的患者，接受劑量為5mg/d、30mg/d和60mg/d。治療12周后，5mg劑量組血清HBV DNA較基線下降1 Log10，30mg和60mg劑量組血清HBV DNA下降3～4 Log10，而安慰劑組無顯著變化；36周后，30mg和60mg劑量組HBeAg轉(zhuǎn)陰率為27%，HBeAg血清轉(zhuǎn)化率為20%，血清轉(zhuǎn)化率增高與基線時ALT水平呈正相關(guān)[14]。ALT正常的臨床研究患者，接受劑量為30mg/d。治療12周后，30mg劑量組血清HBV DNA較基線下降3Log10，而安慰劑組無顯著變化[14]。所有接受治療的患者在治療12周后進(jìn)行基因檢測，沒有發(fā)現(xiàn)與阿德福韋耐藥有關(guān)的變異產(chǎn)生。在這二項(xiàng)研究中，30mg和60mg劑量組均出現(xiàn)部分患者的腎功能損害，表現(xiàn)為尿素氮和肌酐的升高，出現(xiàn)腎功能損害的比例與劑量呈正相關(guān)，故在以后的延續(xù)試驗(yàn)中以10mg劑量組而代替60mg劑量組。
在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，共有515例HBeAg陽性的患者進(jìn)入研究。在前48周，患者被隨機(jī)分入阿德福韋30mg組（173例）、阿德福韋10mg組（172例）或安慰劑組（170例）。48周后，30mg組接受安慰劑治療至96周，安慰劑組接受阿德福韋10mg治療至96周，10mg組則再次隨機(jī)按1:1接受安慰劑或繼續(xù)阿德福韋10mg治療至96周。所有患者在第一次隨機(jī)前6月內(nèi)接受第一次肝活檢，在治療48周、96周后接受第二、三次肝活檢。所有患者治療96周后隨訪24周。治療48周后，10mg組和30mg組組織學(xué)改善率（組織學(xué)改善定義為Knodell壞死炎癥計(jì)分下降32分，且Knodell肝纖維化計(jì)分無惡化）分別為53%和59%，顯著高于安慰劑組25%；10mg組和30mg組治療后血清HBV DNA較基線時下降3.52 Log10和4.76 Log10，安慰劑組為0.55 Log10；10mg組HBeAg陰轉(zhuǎn)率為24%，HBeAg血清轉(zhuǎn)化率為12%，顯著高于安慰劑組的6%和11%；10mg組ALT復(fù)常率為48%，安慰劑組則為16%。研究中，發(fā)現(xiàn)基線ALT水平與肝組織學(xué)改善和HBeAg血清轉(zhuǎn)化呈正相關(guān)[8]。
另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，共有185例考慮有前C區(qū)變異的HBeAg陰性的患者按2:1比例進(jìn)入阿德福韋10mg組或安慰劑組。治療48周后，10mg組組織學(xué)改善率為64%，顯著高于安慰劑組33%；10mg組治療后血清HBV DNA較基線時下降3.91 Log10，51%患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰，安慰劑組HBV DNA較基線時下降1.35 Log10，沒有患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰；10mg組ALT復(fù)常率為72%，著高于安慰劑組29%[9]。目前本項(xiàng)研究仍在進(jìn)行中。
五、耐藥和病毒變異
阿德福韋較少產(chǎn)生耐藥的分子學(xué)基礎(chǔ)包括：(1)阿德福韋與自然底物dATP在結(jié)構(gòu)上非常相像；(2)阿德福韋具有靈活的開鏈連接；(3)具有磷酸鍵。
629例患者在治療48周后接受了病毒變異的檢測，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生阿德福韋耐藥的病毒變異[15]。2003年美國肝病年會上，Gilead公司報(bào)道，238例患者在治療96周時有4例發(fā)現(xiàn)N236T位點(diǎn)的變異，發(fā)生率為1.7%，并證實(shí)N236T變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。另一可能與阿德福韋耐藥有關(guān)的A181V位點(diǎn)突變，96周時的發(fā)生率為0.8%。
另外一項(xiàng)研究是早期進(jìn)行的針對HBeAg陽性、ALT異常或正常的二項(xiàng)雙盲、安慰劑對照研究的延續(xù)。患者在治療中沒有出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)化，也沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的毒性反應(yīng)，患者自愿繼續(xù)接受治療。劑量開始為30mg/d，后改為10mg/d。在長達(dá)136周的觀察中，阿德福韋對野生株和前C區(qū)變異的慢性乙型肝炎具有持續(xù)的抗病毒作用，而且沒有發(fā)現(xiàn)與阿德福韋耐藥相關(guān)的病毒變異。
七、國內(nèi)的研究狀況
我國食物藥品監(jiān)督管理局于2000年12月批準(zhǔn)該藥在中國進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。2001年6月～9月進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，Ⅰ期臨床試驗(yàn)包括3個研究方案：(1)在健康中國男性志愿者中，對單次口服阿德福韋片劑的安全性和耐受性進(jìn)行評估的一項(xiàng)Ⅰ期、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究；(2)在健康中國男性志愿者中，對阿德福韋片劑的藥代動力學(xué)進(jìn)行評估的一項(xiàng)Ⅰ期、單中心、開放、拉丁方設(shè)計(jì)的研究；(3)在健康中國志愿者中，就連續(xù)6d，1次/d，口服阿德福韋片劑的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)進(jìn)行評估的一項(xiàng)Ⅰ期、單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的研究。I期研究結(jié)果顯示在健康中國志愿者中口服阿德福韋片劑的安全性、耐受性良好；10mg劑量下，未觀察到腎功能損害；藥代動力學(xué)參數(shù)與國外研究結(jié)果相似。2002年10月國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥在中國進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)在中國的總病例數(shù)為480例，均為HBeAg陽性、HBV DNA陽性、ALT增高的患者。全國有12個中心參與。目前，Ⅱ期臨床試驗(yàn)已在2002年12月正式啟動，2003年2月底已完成最后一例患者入組。
八、展望
根據(jù)目前關(guān)于阿德福韋的基礎(chǔ)和臨床研究資料，阿德福韋能有效地抑制HBV DNA，而且對拉米夫定耐藥的變異株也有明顯的抑制作用，阿德福韋耐藥相關(guān)病毒變異發(fā)生率較低，因此，它是一個有效的抗乙型肝炎病毒藥物，具有廣闊的應(yīng)用前景。
慢性乙型病毒性肝炎的治療中，肝細(xì)胞核內(nèi)cccDNA的清除是抗病毒治療取得持續(xù)療效的關(guān)鍵。雖然，在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)阿德福韋能抑制鴨乙型肝炎病毒的cccDNA擴(kuò)增[16]，但它尚不能有效阻止來自病毒基因組cccDNA的形成。因此，停藥后也會產(chǎn)生反跳和復(fù)燃，國外的臨床研究也已報(bào)道了停用阿德福韋后有部分患者出現(xiàn)肝炎惡化。肝炎惡化大多發(fā)生在停藥12周內(nèi)，治療中未達(dá)到血清轉(zhuǎn)化的患者易發(fā)生。目前還不清楚需用多久才能達(dá)到穩(wěn)定的療效，對停藥的患者需要進(jìn)行密切的觀察。
阿德福韋的腎臟毒性雖然在10mg/d劑量下發(fā)生率較低，但長期應(yīng)用后是否會增加也是一個令人關(guān)注的問題，應(yīng)密切觀察腎功能的變化。另外，更長期應(yīng)用后的病毒變異和耐藥問題也須進(jìn)行嚴(yán)密的觀察和檢測。與干擾素或其他核苷類藥物聯(lián)合治療的前景、在特殊人群（老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女）中的安全性和療效、是否能阻止母嬰垂直傳播等問題也需在不斷的臨床研究和實(shí)踐中得到證實(shí)。
