原發性膽汁性肝硬化（PBC）初期起病隱匿，無明顯臨床表現及陽性體征，早期彩超和膽管造影顯示膽管正常。隨著病情的進展，臨床癥狀主要表現為皮膚黃疸進行性加重，伴有肝大、出現黃瘤，化驗顯示肝功能異常，病變主要為肝內細小膽管的慢性非化膿性破壞性炎癥，有長期持續性肝內膽汁淤積，最終演變為肝硬化。病理結果顯示肝內小膽管損壞伴匯管區炎癥、膽汁淤積和肝纖維化。

　　隨著對本病認識不斷提高和自身抗體尤其是抗線粒體抗體/抗線粒體抗體M2亞型（AMA/AMA—M2）檢查的普遍推廣，PBC病例逐漸增多。雖然針對PBC特異性指標抗線粒體抗體M2亞型診斷率達到95％以上，但因該病發病隱匿，確診時患者病情往往已發展到一定程度，故早期確診、及時治療對提高PBC患者遠期生存率具有重要意義。本病尚無特異性治療，晚期患者肝移植是最有效的治療方法，但供肝來源困難限制了臨床應用，本文就近5年來PBC的治療進展作簡要綜述。

　　1 PBC治療現狀

　　PBC的治療主要包括針對膽汁淤積的熊去氧膽酸（UD-CA）、針對免疫異常發病機制的糖皮質激素或免疫抑制劑以及針對瘙癢癥狀、骨質疏松等并發癥的對癥治療，終末期患者肝移植是唯一有效洽療。目前UDCA已成為PBC治療的一線藥物，并已被美國FDA批準。UDCA是一種親水性膽酸，常用劑量為13-15mg?d-1? kg-1，建議長期使用。UDCA的作用機制包括：（1）拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒性作用，保護膽管細胞和肝細胞。（2）促進內源性膽汁酸的排泌并抑制其吸收，從而降低內源性膽汁酸的濃度，UDCA可以增強肝細胞的分泌能力，促進膽汁酸向膽小管排泌，還競爭性抑制膽汁酸在回腸的重吸收。（3）抑制肝細胞和膽管細胞凋亡，可能是通過抑制肝細胞和膽管細胞線粒體膜的通透性增加以及激活表皮生長因子受體和促分裂原活化蛋白激酶而誘導肝細胞的生存信號。（4）免疫調節作用，UDCA可抑制PBC患者肝細胞膜和膽管上皮主要組織相容性抗原的過度表達；抑制外周血單核細胞和B淋巴細胞受刺激后抗體的產生；抑制白細胞介素IL-2、IL-4、腫瘤壞死因子和干擾素的產生，提高IL-10、IL-12水平；以及直接與糖皮質激素受體結合發揮免疫調節作用。UDCA早期應用可改善肝功能、延緩組織學進展、提高生存質量、延長生存期及延緩行肝移植的時間。所有病例不論臨床分期處于早期或中晚期，均采用UDCA治療。對于UDCA應答不佳或病情復雜影響UDCA療效的PBC患者，即所謂的難治性PBC，治療上應根據個體情況權衡利弊，調整治療方案。

　　2 UDCA應答不佳或病情復雜影響UDCA療效的PBC患者的治療

　　2.1 皮質類激素 以布地奈德為代表的第二代腎上腺皮質激素比第一代的不良反應減少。2009年歐洲肝病學會對于膽汁淤積陛肝病的診治指南中建議，對無肝硬化（組織學分期1——3期）的PBC患者給予UDCA聯合布地奈德 6——9 mg/d治療。Chazouilleres等對7例UDCA聯合布地奈德治療的患者進行了3a隨訪，發現有6例出現生化學應答且組織學無進展。但Angulo等對22例UDCA治療應答不佳的的PBC患者聯合口服布地奈德1a的研究結果顯示，所有患者雖出現一過性膽紅素降低，但Mayo風險評分顯著增高，而且骨質疏松程度加重。臨床上亟須對此方法及其它聯合治療方案進一步研究。

　　2.2 免疫調節劑 以甲氨蝶呤（methotrxate，MTX）為代表的免疫調節劑，具有抑制淋巴細胞增生，抑制中性粒細胞產生粒細胞趨化因子和單核細胞趨化因子等作用。Kaplan等研究顯示，對UDCA應答不佳的PBC聯合MTX治療，患者臨床表現、生物化學指標以及肝纖維化等均有改善。但Bach等對110例PBC聯合MTX治療，認為MTX并不能預防疾病進展。故其遠期療效還須進一步隨訪。

　　2.3 纖維酸衍生物 纖維酸衍生物是通過提高甘油三酯酶的活性，增進脂蛋白中的甘油三酯氧化降解及細胞內的低密度脂蛋白分解代謝，因此能降低低密度脂蛋白、膽固醇、血清總膽固醇和甘油三酯的濃度，升高高密度脂蛋白，抗血小板聚集、降低血黏度和抗血栓作用。主要代表物為苯扎貝特、非諾貝特等貝特類降脂藥。

　　苯扎貝特是一種廣泛使用的降血脂劑，是已知的過氧化物酶體增殖物激活受體PPARα。當使用UDCA單藥治療效果不佳時，聯合苯扎貝特或非諾貝特可以有效改善PBC患者的肝臟生化指標及組織學改變。纖維酸衍生物治療PBC的機制，通過PPARα的激活，下調膽固醇7α-羥化酶所涉及的酶的合成。貝特類降脂藥聯合UDCA很有可能成為治療UDCA應答不佳的PBC患者，尤其是合并脂肪肝患者的有效療法。

　　2.4 法尼酯衍生物x受體（FXR） FXR代表物6-乙基鵝去氧膽酸和INT-747。6-乙基鵝去氧膽酸是半合成的鵝去氧膽酸（CDCA） 的衍生物，INT-747是人初級膽汁酸CDCA的衍生物，兩者均是FXR的天然配體，可激活FXR，其激活FXR的作用大約是CDCA的100倍。法尼酯衍生物是一種膽汁酸活化的核受體，主要表達于肝臟和胃腸道中。發生膽汁淤積時，肝細胞內呈膽汁酸高負荷，而6-乙基鵝去氧膽酸可以介導調節反應以保護肝細胞不被毒性膽汁酸損害，調節膽汁和膽固醇的代謝。對于UDCA治療效果不佳的難治性PBC患者，INT-747的FXR激動劑有可能成為新的治療選擇。

　　2.5 骨髓間充質干細胞（BM-MSC） 間充質干細胞（MSC）是一類具有多向分化潛能的多能干細胞。體外適當條件下能誘導分化為骨、軟骨、脂肪、神經元、心肌、肝細胞等。MSC能夠支持造血、免疫修復、誘導免疫耐受，且具有很低或無免疫原性，用途廣泛。已有研究表明MSC對各種損傷引起的肝纖維化和肝硬化均有明顯的改善作用。vanPoll等研究發現BM-MSC能明顯提高急性肝損模型生存率、降低肝損程度，使肝細胞凋亡下降90％，而增殖升高3倍。BM-MSC能顯著改善四氯化碳（CCl4） 或二甲基亞硝銨（ DMN）誘導的肝臟纖維化，降低轉氨酶、提高白蛋白水平。BM-MSC可通過分泌多種調節性細胞因子如轉化生長因子（TGF）B、肝細胞生長因子（HGF）、IL-10等促進活化的肝星狀細胞凋亡，抑制膠原形成。Chamberlain等研究發現人脂肪來源MSC體內可以向肝卵圓型細胞或成熟肝細胞分化，且分化的細胞可歸巢到受損部位進行功能整合。臨床上已有BM-MSC用于終末期肝硬化的治療，為UDCA應答不佳或病情復雜影響UDCA療效的PBC患者帶來新的治療選擇。

　　2.6 利妥昔單抗（Rituximab） 利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與細胞膜的CD20抗原特異性結合。CD20與抗體結合后，不被內在化或從細胞膜上脫落。CD20不以游離抗原形式在血漿中循環，因此也就不會與抗體競爭性結合。利妥昔單抗與B淋巴細胞上的CD20結合，并引發B細胞溶解的免疫反應。最近的研究表明，B細胞參與 PBC發病機制中免疫機制的非化膿性膽管炎和膽管破壞的炎性改變。在一些小鼠模型的研究中，B細胞可能起到一定的保護作用，而在PBC患者中，耗竭B細胞卻緩解了膽道炎癥。Tsuda等研究表明，B細胞耗竭與利妥昔單抗顯著降低了抗線粒體抗體（AMA）的滴度，降低血漿免疫球蛋白（IgA，IgM和 IgG）以及血清ALP水平，且耐受性良好，所有治療的患者無嚴重不良反應。這些研究結果提示在PBC患者中耗竭B細胞是一個潛在的治療靶點，對UDCA療效不佳的PBC患者，可能是一種有前途的治療方案。但利妥昔單抗應用的時間還不長，積累的病例有限，其長期療效和預后還不能定論，也有病例報告表明，利妥昔單抗治療后，PBC患者中AMA滴度增高，故B細胞耗竭對于PBC安全性和有效性值得進一步研究。

　　以上是近5年國內外PBC治療的最新研究進展，主要涉及動物模型及實驗性用藥，但哪一種方法可以根治PBC，不良反應最小，還須要進一步研究。

　　資料來源：臨床肝膽病雜志 第29卷第9期2013年9月 J Clin Hepatol，Vo1.29 No.9，Sep.2013.

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