聚乙二醇干擾素+RBV治療慢性丙型肝炎:SVR約等于臨床治愈
　　在2008 年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)年會(huì)上,Manns等報(bào)告了聚乙二醇干擾素α-2b(佩樂能)聯(lián)合利巴韋林(RBV)治療慢性丙型肝炎的5年隨訪結(jié)果:在患者達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)后5年,仍有99%的概率血清HCV RNA保持陰性。Marcellin等報(bào)告了IFNα-2b或聚乙二醇干擾素α-2b治療后達(dá)到SVR者的長期隨訪(中位隨訪時(shí)間3.5年,最長17年)結(jié)果:在不同時(shí)間點(diǎn)采集血清、外周血單核細(xì)胞(PBMC)及肝組織標(biāo)本,結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有1000多個(gè)標(biāo)本HCV RNA均呈陰性。該結(jié)果表明,達(dá)到SVR意味著體內(nèi)病毒完全清除,SVR約等于臨床治愈。

　　病毒學(xué)復(fù)發(fā)的定義與臨床意義
　　盡管聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林使總SVR率從普通IFN聯(lián)合利巴韋林的41%提高到54%~56%,基因1型丙型肝炎的SVR率從33%提高到48%,但仍有相當(dāng)比例的基因1型丙型肝炎患者停藥后出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)。病毒學(xué)復(fù)發(fā)的定義是聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療結(jié)束時(shí)HCV RNA陰性,但在24周隨訪期間血清HCV RNA重新轉(zhuǎn)陽。研究表明,病毒學(xué)復(fù)發(fā)主要發(fā)生在停藥后隨訪期間的1~3個(gè)月內(nèi),達(dá)到SVR以后的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)可能性<1%。

　　疾病復(fù)發(fā)給患者帶來巨大負(fù)面影響。歐洲一項(xiàng)針對(duì)丙型肝炎患者在干擾素治療前后比較的調(diào)查結(jié)果表明,患者獲知復(fù)發(fā)時(shí)會(huì)感到強(qiáng)烈失望、沮喪和無助。復(fù)發(fā)使患者各項(xiàng)生活質(zhì)量指標(biāo)評(píng)分顯著降低,生活質(zhì)量顯著下降。

　　聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療復(fù)發(fā)率低
　　Poordad等對(duì)兩種聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療基因1型丙型肝炎進(jìn)行頭對(duì)頭比較的薈萃分析。結(jié)果表明,聚乙二醇干擾素α-2a與聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林的SVR率分別為36%和49% (P=0.017),復(fù)發(fā)率分別為31%和14%,有顯著差異。

　　IDEAL研究是全球第一項(xiàng)大樣本(n=3070)、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、頭對(duì)頭比較兩種丙型肝炎治療方案的多中心臨床試驗(yàn)。所有入選者均為初治的基因1型丙型肝炎患者。試驗(yàn)共分3組,每組患者均超過1000例,各組患者的基線特征相似,無顯著差異。

　　IDEAL研究的主要目的是比較按體重給藥的聚乙二醇干擾素α-2b[1.5 μg/(kg.w)]與固定劑量給藥的聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg/w聯(lián)合利巴韋林的療效差異,也比較了聚乙二醇干擾素α-2b 1.5 μg/(kg•w)與1.0 μg/(kg•w)兩個(gè)不同劑量聯(lián)合利巴韋林的差異。研究結(jié)果顯示,3種方案的SVR率相似,分別為40%、38%和41%,無顯著差異。聚乙二醇干擾素α-2b 1.5 μg/(kg.w)組與聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg/w組的復(fù)發(fā)率分別為24%和32%,相差8%,(95% CI:-13.2~-2.8),具有顯著差異。

　　詳細(xì)的利巴韋林劑量分析表明,聚乙二醇干擾素α-2a組的高復(fù)發(fā)率并非由于利巴韋林劑量偏小所致。聚乙二醇干擾素α-2a組聯(lián)合的實(shí)際利巴韋林劑量明顯大于聚乙二醇干擾素α-2b組(P<0.001)。對(duì)復(fù)發(fā)者實(shí)際使用利巴韋林劑量的分析表明,聚乙二醇干擾素 α-2a組復(fù)發(fā)者的中位利巴韋林劑量明顯大于聚乙二醇干擾素α-2b 1.5μg/(kg•w)組,分別為12.1 mg/(kg•d )和13 mg/(kg•d )(P<0.001)。為了避免利巴韋林劑量分析時(shí)出現(xiàn)偏差,分析利巴韋林劑量時(shí)按照用藥時(shí)間和體重進(jìn)行了校正,以mg/(kg.d)作為劑量單位。

　　IDEAL研究第一次通過科學(xué)設(shè)計(jì)比較了兩種聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林方案的相同和相異之處,為保證研究數(shù)據(jù)分析的可靠性和公正性,還專門成立了獨(dú)立的數(shù)據(jù)分析和發(fā)表委員會(huì),成員包括兩位共同主要研究者以及兩位與IDEAL研究無關(guān)的獨(dú)立肝病學(xué)家。同時(shí),獨(dú)立的第三方哈佛大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)家負(fù)責(zé)IDEAL研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析和處理。

　　病毒學(xué)復(fù)發(fā)的多因素回歸分析
　　IDEAL研究表明,盡管聚乙二醇干擾素α-2a組實(shí)際聯(lián)合了更大劑量的利巴韋林,但其復(fù)發(fā)率仍顯著高于聚乙二醇干擾素α-2b組,因此聚乙二醇干擾素α-2a組復(fù)發(fā)率較高與利巴韋林劑量無關(guān)。為進(jìn)一步分析復(fù)發(fā)因素,研究者建立了復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的多因素對(duì)數(shù)回歸模型,以確定哪些因素是病毒學(xué)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

　　根據(jù)多因素回歸模型,高基線病毒載量、年齡>40歲及F3/F4纖維化都是病毒學(xué)復(fù)發(fā)的高危因素�？崭寡�糖>5.6 mmol/L、脂肪肝也是獨(dú)立的復(fù)發(fā)高危因素�；�線丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常者的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)高于高基線ALT者。另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是:與聚乙二醇干擾素α-2b相比, 聚乙二醇干擾素α-2a具有較高的病毒學(xué)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度(P<0.001)。有意義的是,利巴韋林劑量并非復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。病毒學(xué)復(fù)發(fā)與利巴韋林劑量無關(guān),而與聚乙二醇干擾素亞型有關(guān)。

　　分布容積對(duì)病毒學(xué)復(fù)發(fā)的影響
　　分布容積(VD)是假定藥物在體內(nèi)均勻分布的體液容積,反映了藥物在組織器官內(nèi)分布的廣泛程度。VD決定藥物向血管外組織擴(kuò)散能力的大小和在組織內(nèi)分布的廣泛程度。藥物的VD與分子量大小有關(guān)。小分子藥物的彌散能力強(qiáng),容易向組織器官的細(xì)胞外液擴(kuò)散,大分子藥物彌散能力差,主要限制在血管內(nèi),不容易向組織器官內(nèi)擴(kuò)散。

　　12 KD-聚乙二醇干擾素α-2b與40 KD-聚乙二醇干擾素α-2a 的分子量相差28 KD,VD分別為69 L和6~14 L。12 KD-聚乙二醇干擾素α-2b 的VD大,容易向血管外組織擴(kuò)散,而40 KD-聚乙二醇干擾素α-2a的VD小,因此被限制在血管內(nèi)[Dig Liver Dis 2004,36 (Suppl 3): S334]。

　　大量的研究證明,HCV在體內(nèi)分布廣泛,如PBMC、淋巴結(jié)、腎上腺等(圖2)。肝外HCV 池與HCV持續(xù)感染和病毒學(xué)復(fù)發(fā)有關(guān)。因此,在治療慢性丙型肝炎時(shí),只清除血液中的HCV是不夠的。12 KD-聚乙二醇干擾素α-2b的VD大,不僅可清除血液中的病毒,還可清除肝外組織廣泛分布的病毒,這可能是其復(fù)發(fā)率低的原因之一。40 KD-聚乙二醇干擾素α-2a的VD小,主要限制在血管和大器官內(nèi),不能有效地向組織內(nèi)擴(kuò)散,盡管血液中病毒清除率高,但停藥后肝外HCV池的病毒可重新感染肝細(xì)胞,可能是病毒學(xué)復(fù)發(fā)率高的原因之一。

　　使復(fù)發(fā)率最小化、應(yīng)答率最大化的治療策略
　　復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素可分為可控和不可控兩種。前者包括病毒基因型、基線病毒載量等病毒因素和性別、年齡、肝纖維化程度、基線ALT等宿主因素;后者包括患者依從性、體重、脂肪肝等。使復(fù)發(fā)率最小化的策略應(yīng)為消除或減少可控復(fù)發(fā)因素,如通過患者教育提高依從性以及堅(jiān)持888原則。脂肪肝和胰島素抵抗對(duì)復(fù)發(fā)的影響越來越受重視,肥胖患者應(yīng)減輕體重,減輕脂肪肝;糖耐量異�；颊邞�(yīng)糾正胰島素抵抗。以下策略將有助于基因1型丙型肝炎患者達(dá)到復(fù)發(fā)率最小化、應(yīng)答率最大化的目標(biāo)。

　　1.早發(fā)現(xiàn),早治療。根據(jù)IDEAL研究復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的分析模型,年齡>40歲及肝纖維化程度高都是復(fù)發(fā)的高危因素。因此,應(yīng)加強(qiáng)人群篩查,早發(fā)現(xiàn)、早診斷,在年齡<40歲、肝纖維化程度較輕時(shí)盡早治療。

　　2.早預(yù)測,早抉擇。根據(jù)IDEAL研究結(jié)果,選擇聚乙二醇干擾素α-2b+利巴韋林治療時(shí),如果第4、12周HCV RNA轉(zhuǎn)陰,則患者分別有92%和81%的概率繼續(xù)治療至48周后達(dá)到SVR,意向性人群(ITT)分析的復(fù)發(fā)率顯著低于聚乙二醇干擾素α-2a+利巴韋林。如果患者第24周HCV RNA仍陽性,則建議停藥。同時(shí)應(yīng)避免停藥后復(fù)發(fā)給患者帶來的強(qiáng)烈失望感和生活質(zhì)量的下降。

　　3.堅(jiān)持888原則。IDEAL研究再次證明堅(jiān)持888原則的重要性。聚乙二醇干擾素α-2b 1.5 μg/(kg.w)+利巴韋林和聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg/w+利巴韋林組中堅(jiān)持888原則患者的SVR率分別為70%和61%,明顯高于未堅(jiān)持888原則患者的SVR率。

　　4.延長緩慢應(yīng)答者療程至72周。Pearlman等報(bào)告,聚乙二醇干擾素α-2b+利巴韋林治療基因1型丙型肝炎,對(duì)于第12周HCV RNA仍陽性的緩慢應(yīng)答者,延長療程至72周,復(fù)發(fā)率將從59%降到20%(P=0.04),SVR率從18%提高到38% (P=0.03) [Hepatology 2007,46(6):1688]。

　　5.糾正代謝紊亂。超重患者應(yīng)減肥,改善胰島素抵抗并預(yù)防糖尿病。

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