關于丙型肝炎治愈后復發危險因素的分析

　　聚乙二醇干擾素+RBV治療慢性丙型肝炎:SVR約等于臨床治愈
　　在2008 年歐洲肝臟研究學會(EASL)年會上,Manns等報告了聚乙二醇干擾素α-2b(佩樂能)聯合利巴韋林(RBV)治療慢性丙型肝炎的5年隨訪結果:在患者達到持續病毒學應答(SVR)后5年,仍有99%的概率血清HCV RNA保持陰性。Marcellin等報告了IFNα-2b或聚乙二醇干擾素α-2b治療后達到SVR者的長期隨訪(中位隨訪時間3.5年,最長17年)結果:在不同時間點采集血清、外周血單核細胞(PBMC)及肝組織標本,結果發現所有1000多個標本HCV RNA均呈陰性。該結果表明,達到SVR意味著體內病毒完全清除,SVR約等于臨床治愈。

　　病毒學復發的定義與臨床意義
　　盡管聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林使總SVR率從普通IFN聯合利巴韋林的41%提高到54%~56%,基因1型丙型肝炎的SVR率從33%提高到48%,但仍有相當比例的基因1型丙型肝炎患者停藥后出現病毒學復發。病毒學復發的定義是聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林治療結束時HCV RNA陰性,但在24周隨訪期間血清HCV RNA重新轉陽。研究表明,病毒學復發主要發生在停藥后隨訪期間的1~3個月內,達到SVR以后的遠期復發可能性<1%。

　　疾病復發給患者帶來巨大負面影響。歐洲一項針對丙型肝炎患者在干擾素治療前后比較的調查結果表明,患者獲知復發時會感到強烈失望、沮喪和無助。復發使患者各項生活質量指標評分顯著降低,生活質量顯著下降。

　　聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林治療復發率低
　　Poordad等對兩種聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療基因1型丙型肝炎進行頭對頭比較的薈萃分析。結果表明,聚乙二醇干擾素α-2a與聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林的SVR率分別為36%和49% (P=0.017),復發率分別為31%和14%,有顯著差異。

　　IDEAL研究是全球第一項大樣本(n=3070)、前瞻性、隨機對照、頭對頭比較兩種丙型肝炎治療方案的多中心臨床試驗。所有入選者均為初治的基因1型丙型肝炎患者。試驗共分3組,每組患者均超過1000例,各組患者的基線特征相似,無顯著差異。

　　IDEAL研究的主要目的是比較按體重給藥的聚乙二醇干擾素α-2b[1.5 μg/(kg.w)]與固定劑量給藥的聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg/w聯合利巴韋林的療效差異,也比較了聚乙二醇干擾素α-2b 1.5 μg/(kg•w)與1.0 μg/(kg•w)兩個不同劑量聯合利巴韋林的差異。研究結果顯示,3種方案的SVR率相似,分別為40%、38%和41%,無顯著差異。聚乙二醇干擾素α-2b 1.5 μg/(kg.w)組與聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg/w組的復發率分別為24%和32%,相差8%,(95% CI:-13.2~-2.8),具有顯著差異。

　　詳細的利巴韋林劑量分析表明,聚乙二醇干擾素α-2a組的高復發率并非由于利巴韋林劑量偏小所致。聚乙二醇干擾素α-2a組聯合的實際利巴韋林劑量明顯大于聚乙二醇干擾素α-2b組(P<0.001)。對復發者實際使用利巴韋林劑量的分析表明,聚乙二醇干擾素 α-2a組復發者的中位利巴韋林劑量明顯大于聚乙二醇干擾素α-2b 1.5μg/(kg•w)組,分別為12.1 mg/(kg•d )和13 mg/(kg•d )(P<0.001)。為了避免利巴韋林劑量分析時出現偏差,分析利巴韋林劑量時按照用藥時間和體重進行了校正,以mg/(kg.d)作為劑量單位。

　　IDEAL研究第一次通過科學設計比較了兩種聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林方案的相同和相異之處,為保證研究數據分析的可靠性和公正性,還專門成立了獨立的數據分析和發表委員會,成員包括兩位共同主要研究者以及兩位與IDEAL研究無關的獨立肝病學家。同時,獨立的第三方哈佛大學統計學家負責IDEAL研究數據的統計分析和處理。

　　病毒學復發的多因素回歸分析
　　IDEAL研究表明,盡管聚乙二醇干擾素α-2a組實際聯合了更大劑量的利巴韋林,但其復發率仍顯著高于聚乙二醇干擾素α-2b組,因此聚乙二醇干擾素α-2a組復發率較高與利巴韋林劑量無關。為進一步分析復發因素,研究者建立了復發危險因素的多因素對數回歸模型,以確定哪些因素是病毒學復發的獨立危險因素。

　　根據多因素回歸模型,高基線病毒載量、年齡>40歲及F3/F4纖維化都是病毒學復發的高危因素。空腹血糖>5.6 mmol/L、脂肪肝也是獨立的復發高危因素。基線丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平正常者的復發危險高于高基線ALT者。另一個重要發現是:與聚乙二醇干擾素α-2b相比, 聚乙二醇干擾素α-2a具有較高的病毒學復發危險度(P<0.001)。有意義的是,利巴韋林劑量并非復發的危險因素。病毒學復發與利巴韋林劑量無關,而與聚乙二醇干擾素亞型有關。

　　分布容積對病毒學復發的影響
　　分布容積(VD)是假定藥物在體內均勻分布的體液容積,反映了藥物在組織器官內分布的廣泛程度。VD決定藥物向血管外組織擴散能力的大小和在組織內分布的廣泛程度。藥物的VD與分子量大小有關。小分子藥物的彌散能力強,容易向組織器官的細胞外液擴散,大分子藥物彌散能力差,主要限制在血管內,不容易向組織器官內擴散。

　　12 KD-聚乙二醇干擾素α-2b與40 KD-聚乙二醇干擾素α-2a 的分子量相差28 KD,VD分別為69 L和6~14 L。12 KD-聚乙二醇干擾素α-2b 的VD大,容易向血管外組織擴散,而40 KD-聚乙二醇干擾素α-2a的VD小,因此被限制在血管內[Dig Liver Dis 2004,36 (Suppl 3): S334]。

　　大量的研究證明,HCV在體內分布廣泛,如PBMC、淋巴結、腎上腺等(圖2)。肝外HCV 池與HCV持續感染和病毒學復發有關。因此,在治療慢性丙型肝炎時,只清除血液中的HCV是不夠的。12 KD-聚乙二醇干擾素α-2b的VD大,不僅可清除血液中的病毒,還可清除肝外組織廣泛分布的病毒,這可能是其復發率低的原因之一。40 KD-聚乙二醇干擾素α-2a的VD小,主要限制在血管和大器官內,不能有效地向組織內擴散,盡管血液中病毒清除率高,但停藥后肝外HCV池的病毒可重新感染肝細胞,可能是病毒學復發率高的原因之一。

　　使復發率最小化、應答率最大化的治療策略
　　復發危險因素可分為可控和不可控兩種。前者包括病毒基因型、基線病毒載量等病毒因素和性別、年齡、肝纖維化程度、基線ALT等宿主因素;后者包括患者依從性、體重、脂肪肝等。使復發率最小化的策略應為消除或減少可控復發因素,如通過患者教育提高依從性以及堅持888原則。脂肪肝和胰島素抵抗對復發的影響越來越受重視,肥胖患者應減輕體重,減輕脂肪肝;糖耐量異常患者應糾正胰島素抵抗。以下策略將有助于基因1型丙型肝炎患者達到復發率最小化、應答率最大化的目標。

　　1.早發現,早治療。根據IDEAL研究復發危險因素的分析模型,年齡>40歲及肝纖維化程度高都是復發的高危因素。因此,應加強人群篩查,早發現、早診斷,在年齡<40歲、肝纖維化程度較輕時盡早治療。

　　2.早預測,早抉擇。根據IDEAL研究結果,選擇聚乙二醇干擾素α-2b+利巴韋林治療時,如果第4、12周HCV RNA轉陰,則患者分別有92%和81%的概率繼續治療至48周后達到SVR,意向性人群(ITT)分析的復發率顯著低于聚乙二醇干擾素α-2a+利巴韋林。如果患者第24周HCV RNA仍陽性,則建議停藥。同時應避免停藥后復發給患者帶來的強烈失望感和生活質量的下降。

　　3.堅持888原則。IDEAL研究再次證明堅持888原則的重要性。聚乙二醇干擾素α-2b 1.5 μg/(kg.w)+利巴韋林和聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg/w+利巴韋林組中堅持888原則患者的SVR率分別為70%和61%,明顯高于未堅持888原則患者的SVR率。

　　4.延長緩慢應答者療程至72周。Pearlman等報告,聚乙二醇干擾素α-2b+利巴韋林治療基因1型丙型肝炎,對于第12周HCV RNA仍陽性的緩慢應答者,延長療程至72周,復發率將從59%降到20%(P=0.04),SVR率從18%提高到38% (P=0.03) [Hepatology 2007,46(6):1688]。

　　5.糾正代謝紊亂。超重患者應減肥,改善胰島素抵抗并預防糖尿病。

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