慢性丙型肝炎最主要的臨床表現(xiàn)是乏力。此外，慢性丙型肝炎的肝外表現(xiàn)涉及全身多個(gè)系統(tǒng)。

　　實(shí)際上，關(guān)于慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)的研究已有較長(zhǎng)歷史，但由于國(guó)內(nèi)研究還較少，有必要和臨床醫(yī)師，特別是非感染科和非肝病科醫(yī)師一起復(fù)習(xí)相關(guān)研究，進(jìn)一步提高對(duì)慢性丙型肝炎的整體認(rèn)識(shí)。

　　由于研究人群和隊(duì)列的選擇不同，以及分析方式的不同，對(duì)于慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)研究的結(jié)論不完全一致。既往認(rèn)為，慢性丙型肝炎的肝外表現(xiàn)涉及皮膚(遲發(fā)性皮膚卟啉病、白癜風(fēng)、扁平苔蘚)，腎臟(膜性腎病、膜增殖性腎小球腎炎)，血液系統(tǒng)(冷球蛋白血癥、霍奇金及非霍奇金淋巴瘤)，內(nèi)分泌(糖尿病、甲狀腺炎)和風(fēng)濕性疾病(干燥綜合征)等。

　　近來(lái)基于住院和門(mén)診的大樣本病例對(duì)照研究顯示，HCV感染與遲發(fā)性皮膚卟啉病、扁平苔蘚、白癜風(fēng)、特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥、膜增殖性腎小球腎炎、非霍奇金淋巴瘤密切相關(guān)。與糖尿病、低度惡性B細(xì)胞淋巴瘤、Mooren角膜潰瘍、自身免疫性甲狀腺炎、干燥綜合征、特發(fā)性肺纖維化、關(guān)節(jié)痛、肌痛可能有關(guān)。而在發(fā)生肝外表現(xiàn)的患者中，年齡、女性和肝臟纖維化是重要的相關(guān)因素。

　　遲發(fā)性皮膚卟啉病
　　推測(cè)HCV感染改變了卟啉代謝，也可能是由于HCV誘導(dǎo)肝臟鐵負(fù)荷增加，而發(fā)生遲發(fā)性皮膚卟啉病。

　　遲發(fā)性皮膚卟啉病是卟啉癥最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，以皮膚光敏增加、易損傷出血為特征，慢性患者可以表現(xiàn)為色素沉著、脫發(fā)、多毛和皮膚增厚。不同來(lái)源的報(bào)告顯示，遲發(fā)性皮膚卟啉病患者中丙型肝炎抗體(抗-HCV)的陽(yáng)性率達(dá)10%～80%，歐洲的一些報(bào)告更高達(dá)62%～95%，因此認(rèn)為，HCV感染和遲發(fā)性皮膚卟啉病密切相關(guān)。同時(shí)，有一些病例對(duì)照研究顯示，遲發(fā)性皮膚卟啉病患者具有比對(duì)照組更高的丙型肝炎患病率。還有研究顯示，慢性丙型肝炎患者中遲發(fā)性皮膚卟啉病的發(fā)生率為0.77%～1%，是對(duì)照組的12倍。因此，臨床上應(yīng)對(duì)所有遲發(fā)性皮膚卟啉病患者檢測(cè)HCV標(biāo)志物。

　　抗HCV治療似乎可以改善皮膚損害，但都來(lái)自一些病例報(bào)告，而且不同的報(bào)告對(duì)干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒治療評(píng)價(jià)也不一樣，由于擔(dān)心發(fā)生不良事件以及毒性作用，還缺少隨機(jī)對(duì)照研究。

　　扁平苔蘚
　　一項(xiàng)含有263例患者的病例對(duì)照研究顯示，口腔扁平苔蘚患者中HCV感染率約為28.8%，顯著高于3%的對(duì)照組。
　　皮膚扁平苔蘚損害以皮膚扁平、紫羅蘭色有光澤的多角形丘疹為特點(diǎn)，患者感覺(jué)瘙癢，融合后則如苔蘚樣，可以出現(xiàn)于身體的任何部位，如手臂、軀干、生殖器、指甲和頭皮等。往往呈良性經(jīng)過(guò)�？谇槐馄教μ\則以交織成網(wǎng)狀、樹(shù)枝狀、環(huán)狀等不同形態(tài)的條紋為特點(diǎn)，有時(shí)可出現(xiàn)丘疹、水皰、糜爛等多種病損�？谇槐馄教μ\因病理變化、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸預(yù)后等與皮膚扁平苔蘚有較大差異，被認(rèn)為是一種獨(dú)立疾病，有認(rèn)為是癌前病變。

　　一般人群中皮膚扁平苔蘚的患病率為0.5%～2%，一些小樣本研究顯示，HCV感染者中扁平苔蘚患病率為1%～4%，是非HCV感染對(duì)照人群的2倍，甚至有報(bào)告高達(dá)13.5%。HCV感染者出現(xiàn)扁平苔蘚對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答情況不一致，均來(lái)自于小樣本或者病例報(bào)告。

　　特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥
　　采用干擾素和利巴韋林進(jìn)行抗病毒治療，隨著HCV RNA的下降，50%～70%的混合性冷球蛋白血癥患者獲得臨床改善。

　　大多數(shù)冷球蛋白血癥患者無(wú)癥狀，較多見(jiàn)的是高粘滯綜合征癥狀如疲勞、虛弱、皮膚和黏膜出血、視力障礙、頭痛以及各種各樣的其他神經(jīng)癥狀，10%～25%的患者表現(xiàn)為特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥臨床綜合征，即以關(guān)節(jié)痛，雷諾氏病，紫癜和虛弱為特點(diǎn)的系統(tǒng)性血管炎，并可能出現(xiàn)外周神經(jīng)炎和膜性腎小球腎炎。有些病人的主要表現(xiàn)是反復(fù)發(fā)生的細(xì)菌感染。

　　體格檢查可發(fā)現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大、紫癜、肝脾腫大、視網(wǎng)膜靜脈明顯充血和局限性狹窄。實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)貧血。血清蛋白電泳出現(xiàn)典型的M峰，經(jīng)免疫電泳或免疫固定法證明為IgM，據(jù)此可確診。骨X線(xiàn)檢查可顯示骨質(zhì)疏松，但溶骨損害少見(jiàn)。骨髓檢查可見(jiàn)漿細(xì)胞，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞有程度不等的增加。

　　混合性冷球蛋白血癥的發(fā)生與感染的HCV基因型無(wú)明顯關(guān)系，但與感染持續(xù)時(shí)間和肝臟疾病的進(jìn)展階段有明顯關(guān)系。

　　約50%的慢性丙型肝炎患者血清中有不同濃度的冷球蛋白，約10%～15%有明顯冷沉淀。冷球蛋白血癥可以表現(xiàn)為Ⅱ型(單克隆和多克隆混合型)或Ⅲ型(多克隆型)。同時(shí)，在大多數(shù)特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥患者中有肝臟疾病證據(jù)，特別是HCV感染證據(jù)。還可在冷凝蛋白免疫復(fù)合體和血管損傷處檢測(cè)到HCV RNA。

　　即使在抗-HCV陰性的Ⅱ型特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥患者血清和冷凝蛋白中也可檢測(cè)到HCV RNA。40%的特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥患者皮膚中可以檢測(cè)到HCV抗原，35%～60% 的患者腎臟損害與特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥有關(guān)，81%伴有膜增殖性腎小球腎炎的特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥患者外周血可以檢測(cè)到HCV RNA。7%～90%的特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，常常出現(xiàn)于手足，但也出現(xiàn)于軀體。對(duì)包含2323例慢性丙型肝炎患者的19個(gè)研究進(jìn)行薈萃分析顯示，特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥與肝硬化的發(fā)生顯著相關(guān)。

　　正因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了混合性冷球蛋白血癥與HCV感染的相關(guān)性，所以，混合性冷球蛋白血癥的治療策略也發(fā)生了改變，改善臨床表現(xiàn)的治療僅使混合性冷球蛋白血癥患者獲得短期緩解，因此，需要考慮抗病毒治療。

　　抗病毒治療仍然主要采用干擾素和利巴韋林，隨著HCV RNA的下降，50%～70%的患者獲得臨床改善。干擾素治療還可控制混合性冷球蛋白血癥患者的大多數(shù)臨床表現(xiàn)，包括皮膚血管炎和腎臟損害。但以往的常規(guī)干擾素治療僅僅獲得10%的長(zhǎng)期應(yīng)答，停止治療后出現(xiàn)冷球蛋白滴度上升。近來(lái)的聚乙二醇干擾素治療顯著提高了患者完全應(yīng)答率和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率。

　　伴有腎臟損害的患者在予以干擾素為基礎(chǔ)的治療時(shí)，應(yīng)注意肌酐清除率的變化，肌酐清除率低于50%時(shí)，應(yīng)避免使用利巴韋林。由于干擾素治療可以加重特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥患者外周神經(jīng)病變，所以，對(duì)于伴有神經(jīng)病變的慢性丙型肝炎并發(fā)特發(fā)性混合性冷球蛋白血癥患者，是否予以干擾素治療還未達(dá)成共識(shí)。

　　部分患者治療中需聯(lián)合皮質(zhì)類(lèi)固醇激素，但考慮到激素的免疫抑制作用，應(yīng)該短期、低劑量應(yīng)用(嚴(yán)重神經(jīng)和腎臟疾病除外)，為了促進(jìn)免疫復(fù)合物的清除，可以采用血漿置換或吸附治療，特別是出現(xiàn)急性表現(xiàn)的患者。出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重器官損害且激素治療無(wú)應(yīng)答時(shí)，可予以環(huán)孢素等免疫抑制劑治療，但可因免疫抑制而促進(jìn)肝臟疾病進(jìn)展。
　　對(duì)于伴有腎臟損害和血管炎、且干擾素治療無(wú)應(yīng)答或有禁忌證的患者，可以采用利妥昔單抗(CD20的單克隆抗體)治療，通過(guò)治療可以降低冷球蛋白滴度，改善臨床表現(xiàn)和腎臟功能，但會(huì)出現(xiàn)HCV RNA負(fù)荷增高。

　　糖尿病
　　在丙型肝炎肝硬化患者中，糖尿病發(fā)生率高達(dá)25%。

　　有報(bào)告顯示，HCV感染人群的糖尿病發(fā)生率高于一般人群，甚至有學(xué)者認(rèn)為HCV感染是發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素而不論是否出現(xiàn)肝臟損害。當(dāng)慢性丙型肝炎患者所感染的HCV為基因2a型時(shí)，患者不僅易于發(fā)生糖尿病，而且易發(fā)展為肝硬化。在伴有糖尿病的慢性丙型肝炎患者中，即使檢測(cè)不到抗胰島素抗體，胰島素抵抗的幾率仍很高。這些患者應(yīng)用干擾素治療的意義還未能達(dá)成共識(shí)，在部分患者中可能會(huì)誘導(dǎo)抗胰島素自身抗體的產(chǎn)生。

　　膜增殖性腎小球腎炎
　　伴有Ⅱ型冷球蛋白血癥的膜增殖性腎小球腎炎患者，在接受正確的干擾素抗病毒治療后可以獲得良好的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。

　　HCV感染與腎小球疾病相關(guān)的臨床證據(jù)越來(lái)越多，伴有Ⅱ型冷球蛋白血癥的膜增殖性腎小球腎炎是HCV感染者腎臟損害的最主要表現(xiàn)形式。不伴有冷球蛋白血癥的腎小球腎炎和膜性腎病很少與HCV感染有關(guān)。在治療前應(yīng)該獲得明確的組織學(xué)診斷，從而明確HCV在誘導(dǎo)膜增殖性腎小球腎炎中的作用。具有明顯組織學(xué)損害的患者，聯(lián)合免疫抑制劑治療有效，可以考慮應(yīng)用。

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