炎癥腸病病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性胃腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn’ s disease，CD）。近年國外IBD發(fā)病率逐漸升高，IBD在我國已經(jīng)成為消化系統(tǒng)的常見病。IBD患者的腸外表現(xiàn)發(fā)生率高達(dá)21%~47%。肝膽系統(tǒng)受損為外表現(xiàn)發(fā)生率最常見的腸外表現(xiàn)之    一，與以免疫介導(dǎo)的原發(fā)性肝膽系統(tǒng)疾病難以區(qū)分。臨床上IBD與自身免疫性肝膽疾病通常合并存在，其成因或相互關(guān)系主要包括以下三個情況：肝膽疾病與IBD擁有共同的發(fā)病機(jī)制，如炎發(fā)性硬化性膽管炎（primariy sclerosing cirrhosis，PSC）、小膽管PSC/膽管周圍炎、PSC/自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）重疊綜合征以及IgG4相關(guān)膽管炎（IgG4-associated cholangitis，TAC）；肝膽疾病與IBD都可以發(fā)生的病理生理學(xué)改變，如膽石癥、門靜脈血栓形成；IBD藥物相關(guān)肝毒性。筆者主要從IBD合并自身免疫性肝膽疾病的流行病學(xué)、臨床診斷及治療等方面簡述該領(lǐng)域的研究進(jìn)展，以及更好的認(rèn)識IBD與肝膽病變的關(guān)系，從而指導(dǎo)臨床診療。

    一、PSC

    PSC是一種慢性膽汁性肝膽疾病，多見于中青年和IBD患者。在有結(jié)腸病變的IBD患者中更為多見。PSC是最常見的IBD肝膽并發(fā)癥，大約70%~80%d PSC同時患有IBD，而僅有1.4%~7.5%的IBD患者發(fā)展為PSC。UC伴PSC患者經(jīng)常與以下臨床表現(xiàn)有關(guān)：直腸豁免、彌漫性結(jié)腸炎相關(guān)的倒灌性回腸炎、全結(jié)腸炎、結(jié)直腸腫瘤，以及整體較差的生產(chǎn)率。

    PSC是以膽管的進(jìn)行性炎癥、閉塞性纖維化和肝內(nèi)外膽管破外為特征的疾病，大部分PSC患者最終演變成肝硬化，某些患者甚至發(fā)生肝衰竭。隨著肝功能檢測、CT及MRI的應(yīng)用廣泛，本病在IBD患者或非IBD患者中的發(fā)現(xiàn)越來越多。內(nèi)鏡下逆行胰島管造影（endoscopic retrograde pancreatocholangiography，ERCP）、磁共振胰島管成像（magnetic resonance pancreatocholangiography，MRCP）、經(jīng)皮肝穿刺膽管道造影和肝活組織檢查已倍廣泛用于疑似患者的確診或確診患者的治療干預(yù)。我們團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果顯示，UC并發(fā)PSC的患者較未并發(fā)PSC的患者行回腸儲袋肛管吻合術(shù)（ileal pouch-anal anastomosis,IPAA）后，有著更為顯著的內(nèi)鏡下小腸和儲袋病變及組織學(xué)炎癥。IBD并發(fā)PSC的發(fā)生率與種族有關(guān)，東方人IBD患者PSC的發(fā)生率較低，日本報道IBD并PSC的發(fā)病率只有21%。

    1、IBD并發(fā)PSC（PSC-IBD）對IBD的影響：PSC-IBD可能代表了一種不同組織學(xué)和臨床表型的IBD亞型。IBD和PSC明確診斷的順序可能會影響臨床表現(xiàn)和預(yù)后。例如，新發(fā)PSC可能在UC診斷多年后甚至UC行直腸結(jié)腸切除術(shù)后才診斷；也有可能PSC診斷在UC診斷之前。PSC-IBD的特點(diǎn)是具有較高的直腸豁免、廣泛結(jié)腸炎伴倒灌性回腸炎、結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤及整體較差的生存率。

    合并PSC影響IBD的疾病活動性。PSC-UC較單純IBD患者而言有一個相對疾病靜止期，據(jù)報道，PSC-UC較單純UC患者組織學(xué)炎癥程度更低，亞臨床階段更長。在某些PSC患者中可能會發(fā)現(xiàn)IBD相對結(jié)腸組織不典型增生，而這些患者甚至么有結(jié)腸炎相關(guān)癥狀。毋庸置疑，當(dāng)PSC患者出現(xiàn) 下消化道癥狀時應(yīng)行結(jié)腸鏡檢查；而且在PSC診斷確立時也應(yīng)行結(jié)腸鏡篩查證實(shí)或排除IBD。建議對一些無癥狀且結(jié)腸鏡正常的PSC患者，每3年做一次結(jié)腸鏡檢查；當(dāng)PSC患者已確診同時患有CD或UC時，則需在診斷確立后每年行1次結(jié)腸鏡檢查以篩查上皮內(nèi)瘤變和癌腫。據(jù)報道，UC的早期診斷有助于合適的治療，如采用5-氨基水楊酸進(jìn)行化學(xué)干預(yù)治療等。

    IBD合并PSC后發(fā)生UC相關(guān)不典型增生的風(fēng)險增大，這種風(fēng)險甚至持續(xù)至患者肝移植術(shù)后。當(dāng)CD或UC患者確定合并PSC時，每年需進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查以監(jiān)測腫瘤，這種每年1次的結(jié)腸鏡檢查被證實(shí)有助于與提高患者的生存率。

    2、IBD對PSC病程的影響：IBD合可能對PSC的自然病理和疾病表現(xiàn)有影響，早期研究發(fā)現(xiàn)PSC-UC患者與單獨(dú)UC患者肝組織病理學(xué)比較無明顯差異。然而有報道某些臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及放射學(xué)特征有助于區(qū)分PSC患者是否合并IBD。我們最近的研究結(jié)果顯示，PSC常常在UC早期階段被發(fā)現(xiàn)，而UC對PSC患者遠(yuǎn)期預(yù)后并無影響。

    3、PSC的自然史：PSC的自然史差別很大。一些患者可能需要肝移植治療，而有些患者則表現(xiàn)為隱性疾病狀態(tài)多年。然而無論有無癥狀，PSC患者易發(fā)生終末期肝病，較一般人群生存期縮短。PSC患者在病程的早期，甚至子肝硬化診斷之前可能就出現(xiàn)門靜脈高壓性食管胃靜脈曲張出血。PSC行肝活組織檢查時，由于存在樣本差異，PSC的相關(guān)肝硬化可能漏診，因此需尋找非侵入性的診斷方法。有人建議將血小板計(jì)數(shù)低于1.5× /L作為上消化道內(nèi)鏡監(jiān)測食管靜脈曲張破裂出血的替代指標(biāo)；Mayo風(fēng)險分?jǐn)?shù)用于評估疾病的進(jìn)展及其預(yù)后，根據(jù)Mayo風(fēng)險分?jǐn)?shù)評估須進(jìn)行肝移植的嚴(yán)重PSC患者，UC的疾病活動性和結(jié)腸切除率均有所降低。

    PSC患者膽管癌的年發(fā)病率為0.6%~1.0%。膽管癌可以出現(xiàn)在PSC的任何階段，可以表現(xiàn)為導(dǎo)管內(nèi)腫瘤或肝實(shí)質(zhì)腫瘤。ERCP和狹窄導(dǎo)管細(xì)胞刷檢對膽管癌診斷具有特異性，但敏感性較低；主導(dǎo)管狹窄的PSC患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險較大且生存率低。PSC患者與普通人群相比，發(fā)生大腸埃和胰腺癌的風(fēng)險也增加。

    IBD與膽管癌之間的關(guān)系尚不明確，早期研究結(jié)果表明IBD與膽管癌發(fā)生有關(guān)。丹麥的一項(xiàng)研究報道，41280例IBD患者膽管癌的年發(fā)生率為0.76/萬，而對照組膽管癌年發(fā)生率為0.19/萬. IBD患者并發(fā)膽管癌的10年累計(jì)風(fēng)險率為0.07%，其中男性IBD特別是UC患者發(fā)生膽管癌劑量更高。合并IBD患者診斷膽管癌較非合并IBD患者年輕15歲，一項(xiàng)來自加拿大曼尼托巴省的觀察發(fā)現(xiàn)，CD和UC患者并發(fā)膽管癌風(fēng)險增大，比值比分別為5.22、3.96。

    4、治療：在PSC伴或不伴IBD的治療方面，其治療策略無明顯差別。藥物治療方面，目前仍免疫一種藥物可以改變PSC的疾病進(jìn)展或自然病程。熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）已被廣泛用于PSC治療，，但一項(xiàng)大規(guī)模多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)因藥物不良反應(yīng)明顯增加而早前終止UDCA使用。盡管UDCA對改善患者生活質(zhì)量有益，但并不能改變臨床最終預(yù)后，然而UDCA可能能夠預(yù)防PSC-IBD患者結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。對于一些PSC快速進(jìn)展的患者，如出現(xiàn)黃疸、膽管炎或懷疑并發(fā)膽管癌時，則需要進(jìn)行內(nèi)鏡下干預(yù)。約20%的患者伴有肝外膽管系統(tǒng)完全狹窄，行內(nèi)鏡下單純球囊擴(kuò)張術(shù)或內(nèi)支架植入術(shù)，在才上能夠提高患者生存率。肝移植是目前移植治療終末期PSC或PSC并發(fā)膽管癌的首選方法。很難判斷外科手術(shù)干預(yù)的最佳時機(jī)，因?yàn)橥砥诨颊呖赡懿粫�出明顯的肝功能衰竭跡象。排除這些患者伴隨高風(fēng)險的癌也是困難的，至今尚無統(tǒng)一的具有很高的靈敏度和特異性的診斷程序用于這些患者的診斷。PSC患者肝移植后5年級10年生存率分別為85%和70%。然而肝移植后PSC復(fù)發(fā)率高達(dá)20%~25%。

    二、小膽管PSC

    小膽管PSC又稱膽管周圍炎，是一種與IBD相關(guān)的肝膽系統(tǒng)疾病，與PSC有著相同的生物化學(xué)和組織學(xué)特征，但膽道造影正常。在診斷小膽管PSC的Mayo Clinic標(biāo)準(zhǔn)中要求同時存在IBD才能診斷小膽管PSC，而在歐洲的小膽管PSC診斷標(biāo)準(zhǔn)中是否合并IBD并不是必要條件。一項(xiàng)大規(guī)模多中心研究表明，先前的小膽管PSC經(jīng)過長時間隨訪，80%的患者在診斷或隨訪中并發(fā)IBD，其中78%為UC，21%為CD。小膽管PSC可能是CD最常見的肝膽并發(fā)癥。

    小膽管PSC并發(fā)IBD并不影響肝病預(yù)后。大約12%~23%的小膽管PSC患者最終進(jìn)展為大膽管PSC。目前尚先見報道顯示單純小膽管PSC可發(fā)展為膽管上皮癌，除非為大膽管PSC。某些小膽管PSC患者由于疾病進(jìn)展需要行肝移植術(shù)治療而肝移植術(shù)后小膽管PSC可能會復(fù)發(fā)。因此，ERCP或MRCP膽道造影正常的IBD患者，在除外其他肝膽疾病后， 需要行肝組織檢查才能除外小膽管PSC。

    三、 IPAA對PSC的影響

    IPAA對PSC的病程沒有特別的影響。 當(dāng)PSC患者行肝移植治療時，無論是否行IPAA術(shù)治療UC，都將可能會增加發(fā)生菌血癥及腹肛內(nèi)膿腫的風(fēng)險。我的一項(xiàng)旨在評估UC合并PSC型肝移植術(shù)后感染及其他外科并發(fā)癥是否增加的研究結(jié)果顯示，IPAA對PSC患者行肝移植術(shù)后移植物存活率、手術(shù)后并發(fā)癥似乎沒有負(fù)面影響。IBD合并PSC時，用類固醇制劑（布地奈德）治療慢性儲袋炎時，對患者的肝臟生物化學(xué)指標(biāo)沒有影響。

    四、PSC/AIH重疊綜合征

    PSC/AIH重疊綜合征是以具有AIH臨床、生物化學(xué)、組織學(xué)改變和PSC典型膽道造影表現(xiàn)為特征的一種疾病。PSC/AIH重疊綜合征與IBD的關(guān)系早有報道，尤其是UC患者更易并發(fā)PSC/AIH重疊綜合征。PSC/AIH重疊綜合征的診斷并不完善，診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未確立。有報道稱，IBD伴發(fā)AIH患者通過肝活組織檢查或ERCP證明不伴PSC者可能發(fā)展為PSC然而這些患者療程和生物化學(xué)表現(xiàn)與AIH、UC相似，且ERCP檢查正常。在有41例PSC患者的一項(xiàng)隊(duì)列研究中，AIH/PSC重疊者有7例，其中2例為UC。AIH-PSC患者肝內(nèi)外膽管均可受累，一項(xiàng)包括84例AIH患者的研究結(jié)果顯示膽管受累率為24%；在我們的98例AIH患者中39例（39.8%）合并消化道炎癥性疾病。其中合并UC 10例（10.2%）、CD3例（3.1%）、麩質(zhì)過敏癥4例（4.1%）、非特異性結(jié)腸炎4例（4.1%）。

    五、IAC

    IBD并發(fā)免疫介導(dǎo)的肝膽疾病患者，其腸黏膜、肝組織、肝管組織常有IgG4陽性漿細(xì)胞的浸潤。IAC多見于自身免疫性胰腺炎的描述中，目前認(rèn)為IAC為IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病的一部分或?yàn)橐粋�相對獨(dú)立的疾病。最近我們報道了1例上消化道CD患者的十二指腸和膽總管存在IgG4陽性漿細(xì)胞的浸潤，該患者行Whipple手術(shù)后CD緩解。盡管只有9%的PSC患者血清IgG4水平增高，但與PSC不同的是，IAC似乎獨(dú)立的組織學(xué)改變和發(fā)病機(jī)制。99例因PSC行肝移植的患者中，取出的肝組織中IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤高達(dá)23%。與PSC不同，IAC疾病進(jìn)展較慢且對激素治療反應(yīng)良好。然而，PSC、IAC及AIH是否存在共同的發(fā)病機(jī)制或相同疾病譜的不同亞型值得進(jìn)一步探討。

    六、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）

    文獻(xiàn)中有UC合并PBC的報道；以人口為基礎(chǔ)的研究結(jié)果表明，UC患者PBC患病率高于預(yù)期。不同于單純PBC多見于女性，UC合并PBC多見于年輕男性，伴PBC的UC病情往往較輕，結(jié)腸炎也較局限。