炎癥腸病病與肝膽疾病關系

    炎癥腸病病（inflammatory bowel disease，IBD）是一種病因尚不十分清楚的慢性非特異性胃腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn’ s disease，CD）。近年國外IBD發病率逐漸升高，IBD在我國已經成為消化系統的常見病。IBD患者的腸外表現發生率高達21%~47%。肝膽系統受損為外表現發生率最常見的腸外表現之    一，與以免疫介導的原發性肝膽系統疾病難以區分。臨床上IBD與自身免疫性肝膽疾病通常合并存在，其成因或相互關系主要包括以下三個情況：肝膽疾病與IBD擁有共同的發病機制，如炎發性硬化性膽管炎（primariy sclerosing cirrhosis，PSC）、小膽管PSC/膽管周圍炎、PSC/自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）重疊綜合征以及IgG4相關膽管炎（IgG4-associated cholangitis，TAC）；肝膽疾病與IBD都可以發生的病理生理學改變，如膽石癥、門靜脈血栓形成；IBD藥物相關肝毒性。筆者主要從IBD合并自身免疫性肝膽疾病的流行病學、臨床診斷及治療等方面簡述該領域的研究進展，以及更好的認識IBD與肝膽病變的關系，從而指導臨床診療。

    一、PSC

    PSC是一種慢性膽汁性肝膽疾病，多見于中青年和IBD患者。在有結腸病變的IBD患者中更為多見。PSC是最常見的IBD肝膽并發癥，大約70%~80%d PSC同時患有IBD，而僅有1.4%~7.5%的IBD患者發展為PSC。UC伴PSC患者經常與以下臨床表現有關：直腸豁免、彌漫性結腸炎相關的倒灌性回腸炎、全結腸炎、結直腸腫瘤，以及整體較差的生產率。

    PSC是以膽管的進行性炎癥、閉塞性纖維化和肝內外膽管破外為特征的疾病，大部分PSC患者最終演變成肝硬化，某些患者甚至發生肝衰竭。隨著肝功能檢測、CT及MRI的應用廣泛，本病在IBD患者或非IBD患者中的發現越來越多。內鏡下逆行胰島管造影（endoscopic retrograde pancreatocholangiography，ERCP）、磁共振胰島管成像（magnetic resonance pancreatocholangiography，MRCP）、經皮肝穿刺膽管道造影和肝活組織檢查已倍廣泛用于疑似患者的確診或確診患者的治療干預。我們團隊的研究結果顯示，UC并發PSC的患者較未并發PSC的患者行回腸儲袋肛管吻合術（ileal pouch-anal anastomosis,IPAA）后，有著更為顯著的內鏡下小腸和儲袋病變及組織學炎癥。IBD并發PSC的發生率與種族有關，東方人IBD患者PSC的發生率較低，日本報道IBD并PSC的發病率只有21%。

    1、IBD并發PSC（PSC-IBD）對IBD的影響：PSC-IBD可能代表了一種不同組織學和臨床表型的IBD亞型。IBD和PSC明確診斷的順序可能會影響臨床表現和預后。例如，新發PSC可能在UC診斷多年后甚至UC行直腸結腸切除術后才診斷；也有可能PSC診斷在UC診斷之前。PSC-IBD的特點是具有較高的直腸豁免、廣泛結腸炎伴倒灌性回腸炎、結腸炎相關腫瘤及整體較差的生存率。

    合并PSC影響IBD的疾病活動性。PSC-UC較單純IBD患者而言有一個相對疾病靜止期，據報道，PSC-UC較單純UC患者組織學炎癥程度更低，亞臨床階段更長。在某些PSC患者中可能會發現IBD相對結腸組織不典型增生，而這些患者甚至么有結腸炎相關癥狀。毋庸置疑，當PSC患者出現 下消化道癥狀時應行結腸鏡檢查；而且在PSC診斷確立時也應行結腸鏡篩查證實或排除IBD。建議對一些無癥狀且結腸鏡正常的PSC患者，每3年做一次結腸鏡檢查；當PSC患者已確診同時患有CD或UC時，則需在診斷確立后每年行1次結腸鏡檢查以篩查上皮內瘤變和癌腫。據報道，UC的早期診斷有助于合適的治療，如采用5-氨基水楊酸進行化學干預治療等。

    IBD合并PSC后發生UC相關不典型增生的風險增大，這種風險甚至持續至患者肝移植術后。當CD或UC患者確定合并PSC時，每年需進行結腸鏡檢查以監測腫瘤，這種每年1次的結腸鏡檢查被證實有助于與提高患者的生存率。

    2、IBD對PSC病程的影響：IBD合可能對PSC的自然病理和疾病表現有影響，早期研究發現PSC-UC患者與單獨UC患者肝組織病理學比較無明顯差異。然而有報道某些臨床表現、實驗室檢查及放射學特征有助于區分PSC患者是否合并IBD。我們最近的研究結果顯示，PSC常常在UC早期階段被發現，而UC對PSC患者遠期預后并無影響。

    3、PSC的自然史：PSC的自然史差別很大。一些患者可能需要肝移植治療，而有些患者則表現為隱性疾病狀態多年。然而無論有無癥狀，PSC患者易發生終末期肝病，較一般人群生存期縮短。PSC患者在病程的早期，甚至子肝硬化診斷之前可能就出現門靜脈高壓性食管胃靜脈曲張出血。PSC行肝活組織檢查時，由于存在樣本差異，PSC的相關肝硬化可能漏診，因此需尋找非侵入性的診斷方法。有人建議將血小板計數低于1.5× /L作為上消化道內鏡監測食管靜脈曲張破裂出血的替代指標；Mayo風險分數用于評估疾病的進展及其預后，根據Mayo風險分數評估須進行肝移植的嚴重PSC患者，UC的疾病活動性和結腸切除率均有所降低。

    PSC患者膽管癌的年發病率為0.6%~1.0%。膽管癌可以出現在PSC的任何階段，可以表現為導管內腫瘤或肝實質腫瘤。ERCP和狹窄導管細胞刷檢對膽管癌診斷具有特異性，但敏感性較低；主導管狹窄的PSC患者發生腫瘤的風險較大且生存率低。PSC患者與普通人群相比，發生大腸埃和胰腺癌的風險也增加。

    IBD與膽管癌之間的關系尚不明確，早期研究結果表明IBD與膽管癌發生有關。丹麥的一項研究報道，41280例IBD患者膽管癌的年發生率為0.76/萬，而對照組膽管癌年發生率為0.19/萬. IBD患者并發膽管癌的10年累計風險率為0.07%，其中男性IBD特別是UC患者發生膽管癌劑量更高。合并IBD患者診斷膽管癌較非合并IBD患者年輕15歲，一項來自加拿大曼尼托巴省的觀察發現，CD和UC患者并發膽管癌風險增大，比值比分別為5.22、3.96。

    4、治療：在PSC伴或不伴IBD的治療方面，其治療策略無明顯差別。藥物治療方面，目前仍免疫一種藥物可以改變PSC的疾病進展或自然病程。熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）已被廣泛用于PSC治療，，但一項大規模多中心隨機對照臨床試驗因藥物不良反應明顯增加而早前終止UDCA使用。盡管UDCA對改善患者生活質量有益，但并不能改變臨床最終預后，然而UDCA可能能夠預防PSC-IBD患者結腸腫瘤的發生。對于一些PSC快速進展的患者，如出現黃疸、膽管炎或懷疑并發膽管癌時，則需要進行內鏡下干預。約20%的患者伴有肝外膽管系統完全狹窄，行內鏡下單純球囊擴張術或內支架植入術，在才上能夠提高患者生存率。肝移植是目前移植治療終末期PSC或PSC并發膽管癌的首選方法。很難判斷外科手術干預的最佳時機，因為晚期患者可能不會出明顯的肝功能衰竭跡象。排除這些患者伴隨高風險的癌也是困難的，至今尚無統一的具有很高的靈敏度和特異性的診斷程序用于這些患者的診斷。PSC患者肝移植后5年級10年生存率分別為85%和70%。然而肝移植后PSC復發率高達20%~25%。

    二、小膽管PSC

    小膽管PSC又稱膽管周圍炎，是一種與IBD相關的肝膽系統疾病，與PSC有著相同的生物化學和組織學特征，但膽道造影正常。在診斷小膽管PSC的Mayo Clinic標準中要求同時存在IBD才能診斷小膽管PSC，而在歐洲的小膽管PSC診斷標準中是否合并IBD并不是必要條件。一項大規模多中心研究表明，先前的小膽管PSC經過長時間隨訪，80%的患者在診斷或隨訪中并發IBD，其中78%為UC，21%為CD。小膽管PSC可能是CD最常見的肝膽并發癥。

    小膽管PSC并發IBD并不影響肝病預后。大約12%~23%的小膽管PSC患者最終進展為大膽管PSC。目前尚先見報道顯示單純小膽管PSC可發展為膽管上皮癌，除非為大膽管PSC。某些小膽管PSC患者由于疾病進展需要行肝移植術治療而肝移植術后小膽管PSC可能會復發。因此，ERCP或MRCP膽道造影正常的IBD患者，在除外其他肝膽疾病后， 需要行肝組織檢查才能除外小膽管PSC。

    三、 IPAA對PSC的影響

    IPAA對PSC的病程沒有特別的影響。 當PSC患者行肝移植治療時，無論是否行IPAA術治療UC，都將可能會增加發生菌血癥及腹肛內膿腫的風險。我的一項旨在評估UC合并PSC型肝移植術后感染及其他外科并發癥是否增加的研究結果顯示，IPAA對PSC患者行肝移植術后移植物存活率、手術后并發癥似乎沒有負面影響。IBD合并PSC時，用類固醇制劑（布地奈德）治療慢性儲袋炎時，對患者的肝臟生物化學指標沒有影響。

    四、PSC/AIH重疊綜合征

    PSC/AIH重疊綜合征是以具有AIH臨床、生物化學、組織學改變和PSC典型膽道造影表現為特征的一種疾病。PSC/AIH重疊綜合征與IBD的關系早有報道，尤其是UC患者更易并發PSC/AIH重疊綜合征。PSC/AIH重疊綜合征的診斷并不完善，診斷標準尚未確立。有報道稱，IBD伴發AIH患者通過肝活組織檢查或ERCP證明不伴PSC者可能發展為PSC然而這些患者療程和生物化學表現與AIH、UC相似，且ERCP檢查正常。在有41例PSC患者的一項隊列研究中，AIH/PSC重疊者有7例，其中2例為UC。AIH-PSC患者肝內外膽管均可受累，一項包括84例AIH患者的研究結果顯示膽管受累率為24%；在我們的98例AIH患者中39例（39.8%）合并消化道炎癥性疾病。其中合并UC 10例（10.2%）、CD3例（3.1%）、麩質過敏癥4例（4.1%）、非特異性結腸炎4例（4.1%）。

    五、IAC

    IBD并發免疫介導的肝膽疾病患者，其腸黏膜、肝組織、肝管組織常有IgG4陽性漿細胞的浸潤。IAC多見于自身免疫性胰腺炎的描述中，目前認為IAC為IgG4相關系統性疾病的一部分或為一個相對獨立的疾病。最近我們報道了1例上消化道CD患者的十二指腸和膽總管存在IgG4陽性漿細胞的浸潤，該患者行Whipple手術后CD緩解。盡管只有9%的PSC患者血清IgG4水平增高，但與PSC不同的是，IAC似乎獨立的組織學改變和發病機制。99例因PSC行肝移植的患者中，取出的肝組織中IgG4陽性漿細胞浸潤高達23%。與PSC不同，IAC疾病進展較慢且對激素治療反應良好。然而，PSC、IAC及AIH是否存在共同的發病機制或相同疾病譜的不同亞型值得進一步探討。

    六、原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）

    文獻中有UC合并PBC的報道；以人口為基礎的研究結果表明，UC患者PBC患病率高于預期。不同于單純PBC多見于女性，UC合并PBC多見于年輕男性，伴PBC的UC病情往往較輕，結腸炎也較局限。